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PP2 (AG 1879)

PP2 (AG 1879)用途

PP2 是可逆,ATP 竞争性的 Src 家族抑制剂,抑制 Lck 和 Fyn的IC50 分别为 4 和 5 nM。

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PP2 (AG 1879)名称

[ CAS 号 ]:
172889-27-9

[ 中文名 ]:
3-(4-氯苯基) 1-(1,1-二甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺

[ 英文名 ]:
PP2 (AG 1879)

[中文别名 ]:

伐地考昔

[英文别名 ]:

1qpe
PP2
AG 1879

PP2 (AG 1879)生物活性

[ 描述 ]:

PP2 是可逆,ATP 竞争性的 Src 家族抑制剂,抑制 Lck 和 Fyn的IC50 分别为 4 和 5 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SRC

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 4 nM (Lck), 5 nM (Fyn)[1]

[体外研究]

在10μM时,PP2对细胞增殖的影响不显着,表明在这种低浓度下,PP2对吉西他滨细胞毒性的作用不仅仅反映了直接的抗增殖作用,而是反映了吉西他滨诱导的细胞毒性的增强作用。高于20μM,生长受到越来越多的抑制,这一发现与其他人类癌症细胞系的报道一致。虽然在我们的研究中使用10μMPP2,但据报道PP2浓度较高时会抑制其他细胞内激酶[2]。 PP2是最广泛使用的市售Src家族激酶抑制剂。 PP2抑制Src家族激酶活性,体外IC50为~5 nM,通常需要浓度达到10μM才能在细胞培养中实现完整的Src家族激酶抑制[3]。

[体内研究]

PP2治疗组肿瘤生长抑制率为25％,吉西他滨治疗组为5％(P> 0.05)。当联合给药时,PP2和吉西他滨产生98％的肿瘤生长抑制率(P <0.05)。 100％的对照组和吉西他滨治疗组均发生肝转移; 88％的PP2治疗组发生肝转移。在用PP2和吉西他滨联合治疗的组中没有可检测到的转移(P <0.05)[2]。

[细胞实验]

通过MTT测定确定细胞生长并通过细胞计数确认。已显示MTT测定的结果与胰腺癌细胞系中的[3H]胸苷掺入良好相关。将对数生长的细胞以5×10 3个细胞/孔接种在96孔板中，使其粘附24小时，并在PP2和吉西他滨存在或不存在下培养。 96小时后测定细胞增殖。使用Vmax微孔板分光光度计在570nm波长下读取平板，校正至650nm并标准化为对照。每个独立实验进行三次，对每个测试条件进行10次测定。根据这些结果计算出吉西他滨的IC50。在相同的时间点，将细胞用胰蛋白酶消化以形成单细胞悬浮液。使用Neubauer血细胞计数器计算通过台盼蓝排除法测定的完整细胞，计算每mL的细胞数并与对照组比较以确认MTT结果[2]。

[动物实验]

小鼠[2]雄性无胸腺nu / nu小鼠（年龄，5周;体重，20-22克;无特定病原体）用ip氯胺酮（200 mg / kg）和甲苯噻嗪（10 mg / kg）麻醉并接种106吉西他滨耐药的PANC1GemRes细胞在20μLPBS中通过外科原位植入胰腺。接种后，将小鼠随机分成三个治疗组：（a）治疗组1（n = 8）通过ip注射每周三次在1％DMSO中接受2mg / kg PP2; （b）治疗组2（n = 8）在第1组接受的相同体积的1％DMSO载体中接受吉西他滨（100mg / kg），每周三次; （c）治疗组3（n = 8）在与第1组和第2组相同体积的DMSO中接受2mg / kg PP2和100mg / kg吉西他滨，每周三次。对照组每周三次接受与其他组相同体积的1％DMSO载体。植入后1天开始治疗，植入后4周进行尸体剖检。鉴定原发性肿瘤，称重并标准化为总体重。使用以下公式计算肿瘤生长抑制率：肿瘤生长抑制率（％）=（1-MT / MC）×100，其中MT和MC分别是治疗组和对照组的平均归一化肿瘤质量。计数肝转移并在组织学上确认。

[参考文献]

[1]. Hanke JH, et al. Discovery of a novel, potent, and Src family-selective tyrosine kinase inhibitor. Study of Lck-and FynT-dependentT cell activation. J Biol Chem. 1996 Jan 12;271(2):695-701.

[2]. Duxbury MS, et al. Inhibition of SRC tyrosine kinase impairs inherent and acquired Gemcitabine resistance in human pancreatic adenocarcinoma cells. Clin Cancer Res. 2004 Apr 1;10(7):2307-18

[3]. Summy JM, et al. AP23846, a novel and highly potent Src family kinase inhibitor, reduces vascular endothelial growth factor and interleukin-8 expression in human solid tumor cell lines and abrogates downstream angiogenic processes. Mol Cancer Ther. 2005 D

[4]. Inoue A, et al. Phosphorylation of NMDA receptor GluN2B subunit at Tyr1472 is important for trigeminal processing of itch. Eur J Neurosci. 2016 Oct;44(7):2474-2482.

[相关活性小分子]

PP2 (AG 1879)物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
493.5±40.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
214-216ºC

[ 分子式 ]:
C₁₅H₁₆ClN₅

[ 分子量 ]:
301.774

[ 闪点 ]:
252.3±27.3 °C

[ 精确质量 ]:
301.109436

[ PSA ]:
69.62000

[ LogP ]:
3.22

[ 外观性状 ]:
白色固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.676

[ 储存条件 ]:
Desiccate at +4°C

PP2 (AG 1879)安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
T

[ 风险声明 (欧洲) ]:
25

[ 安全声明 (欧洲) ]:
45

[ 危险品运输编码 ]:
UN 2811 6.1 / PGIII

[ 海关编码 ]:
2933990090

PP2 (AG 1879)海关

[ 海关编码 ]: 2933990090

[ 中文概述 ]:
2933990090. 其他仅含氮杂原子的杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期

[ Summary ]:
2933990090. heterocyclic compounds with nitrogen hetero-atom(s) only. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%