萨拉卡蒂尼(AZD0530)

萨拉卡蒂尼(AZD0530)用途

Saracatinib 是一种有效的 Src 抑制剂，IC₅₀ 为 2.7 nM，也抑制 EGFR^L861Q (IC₅₀=4 nM)，EGFR^L858R (IC₅₀=5 nM) 和 v-Abl (IC₅₀=30 nM)。

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萨拉卡蒂尼(AZD0530)名称

[ CAS 号 ]:
379231-04-6

[ 中文名 ]:
塞卡替尼

[ 英文名 ]:
Saracatinib

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

AZD0530 difuMarate
Saracatinib
AZD0530

萨拉卡蒂尼(AZD0530)生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SRC

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 2.7 nM (Src), 30 nM (v-Abl), 66 nM (EGFR), 200 nM (c-Kit)[1]

[体外研究]

Saracatinib(AZD0530)是一种可口服的Src抑制剂,在体外表现出有效的抗迁移和抗侵袭作用,并抑制膀胱癌小鼠模型的转移。 Saracatinib的抗增殖活性在细胞系之间变化(IC500.2-10μM)。 Saracatinib有效抑制Src3T3小鼠成纤维细胞的增殖,并在含有内源性Src的一系列人癌细胞系中表现出可变的抗增殖活性。观察到用Saracatinib(肿瘤类型：结肠,前列腺,肺和白血病)测试的五种人癌细胞系的亚微摩尔生长抑制,IC 50值为0.2-0.7μM。在3天MTS细胞增殖测定中,Saracatinib抑制Bcr-Abl驱动的人白血病细胞系K562的增殖,IC50为0.22μM。在微滴迁移试验中,Saracatinib以浓度依赖性方式降低人肺癌A549细胞的迁移(IC500.14μM)[1]。

[体内研究]

Saracatinib(AZD0530)处理以剂量依赖性方式有效抑制皮下移植的Src3T3成纤维细胞在小鼠和大鼠中的增殖。在两种模型中,在≥6mg/ kg /天的剂量下观察到肿瘤生长的显着抑制(小鼠中60％抑制和大鼠中用载体处理的动物中98％抑制),并且在所研究的最大剂量下,完全抑制肿瘤生长。观察到(小鼠25mg/kg /天100％抑制,大鼠10mg/kg /天)[1]。

[激酶实验]

使用全长活化的人Src在连续的偶联测定中进行Saracatinib抑制的可逆性和机制的研究。 ATP和肽底物（Src II肽）浓度依次变化（ATP40-1280μM; Src II肽100-800μM），与Saracatinib（0-30 nM）一起，在不变底物的饱和浓度下（ATP 1.6mM; Src II肽1.0mM）。使用BIAcore抑制 - 溶液测定法测量Saracatinib对失活的Src（在酪氨酸527处磷酸化，而不是酪氨酸416）的结合亲和力。该测定遵循Saracatinib和固定的脲基喹唑啉之间的竞争结合以结合Src。使用GraFit，第5版通过非加权非线性回归进行数据分析，并使用F检验来确定最合适的方程[1]。

[细胞实验]

使用比色5-溴-2'-脱氧尿苷（BrdU）细胞增殖ELISA试剂盒评估细胞增殖。简而言之，将细胞接种到96孔板（1.5×10 4细胞/孔）上，第二天加入0.039-20μM沙拉替尼的DMSO溶液（终浓度为0.5％），将细胞培养24小时。用BrdU脉冲标记细胞2小时并固定。然后用提供的溶液使细胞DNA变性，并与抗BrdU过氧化物酶一起温育90分钟。用磷酸盐缓冲盐水洗涤三次后，加入四甲基联苯胺底物溶液，将板在平板振荡器上孵育10-30分钟，直至690nm处的阳性对照吸光度为约1.5吸光度单位[1]。

[动物实验]

小鼠和大鼠[1]使用雌性无胸腺小鼠（nu / nu）和大鼠（RH-rnu / rnu）。通过口服管饲法每天一次处理动物，使用单独的载体或萨拉替尼6.25-50mg / kg，持续10-91天。计算肿瘤生长抑制。对于药代动力学和药效学分析，人道地处死动物并收集样品（血浆和肿瘤）。将肿瘤样品用5倍体积的水匀浆并用氯仿萃取。使用高效液相色谱法在固相萃取后使用串联质谱检测分析血浆和肿瘤样品的Saracatinib浓度。

[参考文献]

[1]. Green TP, et al. Preclinical anticancer activity of the potent, oral Src inhibitor AZD0530. Mol Oncol, 2009, 3(3), 248-261.

[2]. Fuse MA, et al. Combination Therapy With c-Met and Src Inhibitors Induces Caspase-Dependent Apoptosis of Merlin-Deficient Schwann Cells and Suppresses Growth of Schwannoma Cells. Mol Cancer Ther. Mol Cancer Ther. 2017 Nov;16(11):2387-2398.

[相关活性小分子]

萨拉卡蒂尼(AZD0530)物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
671.3±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₇H₃₂ClN₅O₅

[ 分子量 ]:
542.026

[ 闪点 ]:
359.8±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
541.209167

[ PSA ]:
90.44000

[ LogP ]:
2.74

[ 外观性状 ]:
白色粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.1 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.641

[ 储存条件 ]:
-20℃

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