尼罗替尼单盐酸盐单水合物

Nilotinib (AMN-107)是Bcr-Abl抑制剂,IC50低于30 nM。

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> BCR-ABL

研究领域 >> 癌症

Bcr-Abl[1]

新型选择性Abl抑制剂Nilotinib(AMN107)设计用于与BCR-ABL的ATP结合位点相互作用,其亲和力高于伊马替尼。除了与伊马替尼相比显着更有效(IC50 <30 nM)外,尼罗替尼还能维持对大多数赋予伊马替尼耐药性的BCR-ABL点突变体的活性[1]。尼罗替尼显示出对抗GIST异种移植物系和伊马替尼抗性GIST细胞系的显着抗肿瘤效力。亲本细胞系GK1C和GK3C显示伊马替尼敏感性,IC50分别为4.59±0.97μM和11.15±1.48μM。伊马替尼耐药细胞系GK1C-IR和GK3C-IR显示伊马替尼耐药,IC50值分别为11.74±0.17μM(P <0.001)和41.37±1.07μM(P <0.001)[2]。

在GK1X异种移植物系(ns)中,伊马替尼的肿瘤生长抑制百分比(TGI)为83.8％,尼罗替尼为69.6％。在GK2X异种移植物系中,伊马替尼的TGI为83.0％,尼罗替尼(ns)为85.3％。此外,伊马替尼的GK3X异种移植物线TGI为31.1％,尼罗替尼(ns)为47.5％。这些结果表明,除了GK1X异种移植物系外,尼罗替尼显示出与伊马替尼相当或更高的抗肿瘤作用[2]。尼罗替尼对宏观和微观病理评分具有显着的治愈作用,并确保吲哚美辛诱导的小肠结肠炎大鼠模型中相当大的粘膜愈合。虽然尼罗替尼降低了结肠中PDGFRα和β水平以及凋亡评分,但它对体重和TNF-α水平没有显着影响。进一步的实验研究可以为人类提供更明确的证据[3]。

将人GIST细胞系GK1C和GK3C以及伊马替尼抗性细胞系GK1C-IR和GK3C-IR接种于96孔微量培养板中并培养12小时，然后暴露于伊马替尼（1-100μM）或尼罗替尼（1- 100μM）72小时。通过WST-8测定法定量细胞。光密度（OD）由Sunrise rainbow确定。抑制率计算如下：抑制％=（处理组 - 空白的OD）/（对照组 - 空白的OD）×100％。计算导致50％生长抑制的测试药物浓度（IC50）[2]。

小鼠[2]使用裸鼠中的GIST异种移植物系GK1X，GK2X和GK3X。通过在BALB / cSLc-nu / nu小鼠中连续传代来维持这些异种移植物系。每天用载体或40mg / kg伊马替尼或尼罗替尼治疗携带GK1X，GK2X和GK3X肿瘤（每组6-8只小鼠）的小鼠，持续4周。根据公式LW2 / 2，根据肿瘤长度（L）和宽度（w）的厚度测量值确定肿瘤体积（TV）。电视每两到三天以及评估当天确定。处死小鼠并且如下计算肿瘤生长抑制（TGI）的百分比：TGI（％）= [1-（评估日的治疗组肿瘤体积 - 治疗组肿瘤体积在第1天的平均值）/（平均值）对照组肿瘤体积对第1天对照组肿瘤体积的评价日均值]]×100。大鼠[3]雌性Wistar白化大鼠，体重226-243g（平均体重，241.09g），用于本研究。以吲哚美辛给药的同一天开始，通过口胃管向Nilotinib组大鼠（n = 7）施用尼罗替尼，以两个分剂量施用20mg / kg / d，持续13天。在13-d期结束时，在乙醚麻醉下从所有大鼠获得用于病理学检查的血液和组织样品。然后通过断头处死所有动物。

[1]. Weisberg E, et al. Beneficial effects of combining nilotinib and imatinib in preclinical models of BCR-ABL+ leukemias. Blood. 2007 Mar 1;109(5):2112-20.

[2]. Sako H, et al. Antitumor effect of the tyrosine kinase inhibitor Nilotinib on gastrointestinal stromal tumor (GIST) and Imatinib-resistant GIST cells. PLoS One. 2014 Sep 15;9(9):e107613.

[3]. Dervis Hakim G, et al. Mucosal healing effect of nilotinib in indomethacin-induced enterocolitis: A rat model. World J Gastroenterol. 2015 Nov 28;21(44):12576-85.

诺考达唑 | 阿思尼布 | (2E)-3-(6-溴-2-吡啶基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基丁基]-2-丙烯酰胺 | 巴氟替尼 | N-[3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基]-N'-[2-氟-4-[(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧]苯基]脲 | [4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯基]-1-哌嗪基甲酮 | AST 487 | PD173955 | N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[[3-异丙基-5-异恶唑基]甲基]-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2,4-嘧啶二胺 | 5-(3-(4-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)咪唑啉-2,4-二酮 | 3-[6-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]苯甲酰胺 | GNF-7 | 4-甲基-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基]苯甲酰胺 | 4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺 | GNF-5