N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(环丁基氨基)-5-(三氟甲基)-2-嘧啶]氨基]-1,2,3,4-四氢萘-1,4-脒-9-基]-2-氧代乙基]乙酰胺

PF-03814735是有效,有口服性,可逆的极光激酶A和B (aurora A/B) 的抑制剂,IC50值分别为0.8和5 nM。

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研究领域 >> 癌症

Aurora 1:0.8 nM (IC50)

Aurora 2:5 nM (IC50)

Flt-1:10 nM (IC50)

FAK:22 nM (IC50)

TrkA:30 nM (IC50)

Met:100 nM (IC50)

FGFR1:100 nM (IC50)

在完整细胞中,PF-03814735对Aurora1和Aurora2激酶的抑制活性降低了磷酸化Aurora1,磷酸化组蛋白H3和磷酸化Aurora2的水平。 PF-03814735产生胞质分裂阻滞,导致细胞增殖的抑制和多倍体多核细胞的形成[1]。小细胞肺癌(SCLC)和较小程度的结肠癌细胞系对PF-03814735非常敏感。 Myc基因家族和视网膜母细胞瘤通路成员的状态与PF-03814735的功效显着相关[2]。

每天一次口服施用PF-03814735给携带人异种移植肿瘤的小鼠,在可耐受的剂量下导致肿瘤中磷酸化组蛋白H3的减少,并导致肿瘤生长的显着抑制。 PF-03814735和多西紫杉醇在异种移植小鼠肿瘤模型中的组合显示出加性肿瘤生长抑制[1]。当以每周50mg/kg的给药方案施用时,PF-03814735在NCI-H82异种移植物中更有效,与15mg/kg的每日方案相比。 PF-03814735按周计划延迟23.5天的生长,相当于治疗过程中0.9细胞的净细胞死亡[2]。

Aurora1和Aurora2蛋白质作为在昆虫细胞中表达的全长His标签重组蛋白产生。对于Aurora2激酶测定，在底物肽浓度为2μM时，在3至300μMATP和各种浓度的PF-03814735的60分钟内评估重组Aurora2蛋白对底物肽的磷酸化。对于所有条件，磷酸化在此期间是线性的。对于Aurora1激酶测定，通过重组Aurora1蛋白质对底物肽的磷酸化通过96孔板形式的闪烁亲近测定来评估，其中通过在链霉抗生物素蛋白闪烁接近上捕获肽来测量33P掺入肽底物中。测定珠[1]。

细胞系在适当的培养基中生长，并在暴露于PF-03814735或载体48小时后进行评估。增殖（通过细胞数量的增加测量）表示为未处理对照的百分比。为了评估抗增殖活性所需的PF-03814735暴露时间，将HL-60细胞培养物在补充有15％热灭活的胎牛血清的RPMI培养基中培养，并暴露于各种PF-03814735浓度4,8,12,24，然后进行洗脱步骤，并在没有PF-03814735的生长培养基中孵育72小时测定期的剩余时间。还评估了连续暴露于PF-03814735 72小时。细胞计数由Coulter计数器确定[1]。

小鼠：评估携带sc HCT-116异种移植肿瘤（250-400mm 3）的小鼠的血浆药物浓度和磷酸化组蛋白H3 Ser10的肿瘤水平。通过口服强饲法用单剂量的PF-03814735或载体处理小鼠，并在给药后0.5,1,2,3,7,16或24小时（3-4只小鼠/时间点）处死[1]。

[1]. Jani JP, et al. PF-03814735, an orally bioavailable small molecule aurora kinase inhibitor for cancer therapy. Mol Cancer Ther. 2010 Apr;9(4):883-94.

[2]. Hook KE, et al. An integrated genomic approach to identify predictive biomarkers of response to the aurora kinase inhibitor PF-03814735. Mol Cancer Ther. 2012 Mar;11(3):710-9.

尼达尼布 | 阿立塞替 | 1,3-二氢-3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮 | 甲磺酸阿帕替尼 | PD173074 | Foretinib | 陶扎色替 | 1-环丙基-3-(3-(5-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲 | 3-四聚丙烯基二氢-2,5-呋喃二酮 | 利尼伐尼 | 西地尼布 | 6-[[7-[(1-氨基环丙基)甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-N-甲基-1-萘甲酰胺 | RAF265 | 盐酸巴多昔芬 | Barasertib-HQPA