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陶扎色替

陶扎色替用途

Tozasertib 是 Aurora A/B/C 激酶抑制剂,Ki 值分别为 0.6,18,4.6 nM。

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陶扎色替名称

[ CAS 号 ]:
639089-54-6

[ 中文名 ]:
陶扎色替

[ 英文名 ]:
Tozasertib

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

VX-680
MK-0457
Tozasertib Free Base
Tozasertib

陶扎色替生物活性

[ 描述 ]:

Tozasertib 是 Aurora A/B/C 激酶抑制剂,Ki 值分别为 0.6,18,4.6 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 极光激酶

信号通路 >> 表观遗传学 >> 极光激酶

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Aurora A:0.6 nM (Ki)

Aurora B:18 nM (Ki)

Aurora C:4.6 nM (Ki)

[体外研究]

Tozasertib诱导相似的细胞毒性,IC50约为300nM,并且在用ABL或FLT-3(突变型和野生型)激酶转染的BaF3细胞中表现出G2/M阻滞,核内复制和凋亡的AUR B样抑制表型。 Tozasertib以时间依赖的方式阻止CAL-62增殖。 Tozasertib处理14天显着降低了8305C中菌落的数量和大小约70％,以及CAL-62,8505C和BHT-101中90％的菌落数量和大小。用Tozasertib处理不同的ATC细胞抑制增殖,IC50在25和150nM之间。 Tozasertib显着损害不同细胞系在软琼脂中形成菌落的能力。对caspase-3活性的分析表明Tozasertib诱导不同细胞系中的细胞凋亡。向Tozasertib暴露12小时的CAL-62细胞显示DNA含量≥4N的细胞积累。延时分析表明Tozasertib处理的CAL-62细胞在不分裂的情况下退出中期。此外,Tozasertib治疗后组蛋白H3磷酸化被废除[2]。 Tozasertib对患者来源样本中携带T315I突变的BCR-Abl具有显着的抑制活性[3]。

[激酶实验]

ATP的消耗通过丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶对与NADH的氧化偶联，可以通过340nm处吸收的减少来监测。反应包含100 mM Tris（pH 8），10 mM MgCl 2,2.2 mM ATP，1 mM磷酸烯醇丙酮酸，0.6 mg / mL NADH，75单位/ mL丙酮酸激酶，105单位/ mL乳酸脱氢酶和0.5 mM底物肽（序列： EAIYAAPFAKKK）。通过添加足够的激酶使反应达到30nM激酶浓度来开始反应（75μL），并且在微量滴定板分光光度计中在30℃下在30分钟内监测吸光度的降低。通过在100％DMSO或单独的DMSO中添加3.75μLTozasertib获得抑制常数。 Ki值如下计算，Ki = IC 50 /（1+ [S] / Kd），其中[S] = [ATP] = 2.2mM，Kd（ATP至Abl）=70μM。假设野生型和H396P Abl激酶结构域的Kd（ATP）为70μM，计算这些值。

[细胞实验]

在不存在（二甲基亚砜，DMSO）或存在500nM Tozasertib的情况下培养CAL-62细胞不同的时间段（1-5天）。通过用不同浓度的Aurora抑制剂（5-500nM）处理不同的ATC细胞4天来评估Tozasertib对细胞增殖的剂量依赖性作用。在孵育时间结束之前，将细胞用30mM BrdU脉冲标记2小时。使用细胞增殖ELISA试剂盒通过比色免疫测定法分析BrdU掺入。将Tozasertib处理的细胞的结果与在对照细胞中观察到的结果进行比较，并表示为相对于对照的变异倍数。

[动物实验]

对于HL-60研究，将雌性无胸腺NCr-nu小鼠皮下接种107个HL-60（TB）白血病细胞到右腋窝区域。在肿瘤达到150-200mm 3后，腹膜内施用治疗。 Tozasertib在50％PEG 300的50mM磷酸盐缓冲液载体中制备。用盐水配制的顺铂通过ipq4.d给药。总共三次注射，剂量为5.4 mg / kg。对于MIA PaCa-2研究，将雌性MF1裸鼠用107个MIA PaCa-2细胞接种到背侧。在肿瘤达到175mm 3后，腹膜内施用治疗。 Tozasertib在50％PEG 300的50mM磷酸盐缓冲液载体中制备。用盐水配制的5-氟尿嘧啶以ivq4.d给药。剂量为50毫克/千克。对于HCT116研究，将雌性Hsd RH rnu / nu大鼠用107个HCT116细胞接种到右胁腹。一旦肿瘤达到700-950mm 3就进行治疗。 Tozasertib通过留置股动脉导管连续给药，然后在重复给药周期之前用盐水输注4天。对于所有研究，肿瘤体积通过卡尺测量每周三次测定。

[参考文献]

[1]. Harrington EA, et al. VX-680, a potent and selective smallmolecule inhibitor of the Aurora kinases, suppresses tumor growth in vivo. Nat Med. 2004; 10:262-7.

[2]. Salah E, et al. Crystal structures of ABL-related gene (ABL2) in complex with imatinib, tozasertib (VX-680), and a type I inhibitor of the triazole carbothioamide class.J Med Chem. 2011 Apr 14;54(7):2359-67. Epub 2011 Mar 18.

[3]. Arlot-Bonnemains Y, et al. Effects of the Aurora kinase inhibitor VX-680 on anaplastic thyroid cancer-derived cell lines. Endocr Relat Cancer. 2008 Jun;15(2):559-68

[相关活性小分子]

陶扎色替物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₃H₂₈N₈OS

[ 分子量 ]:
464.586

[ 精确质量 ]:
464.210663

[ PSA ]:
127.37000

[ LogP ]:
1.18

[ 外观性状 ]:
固体

[ 折射率 ]:
1.708

[ 储存条件 ]:
-20°C

陶扎色替合成路线

详细合成路线

陶扎色替上下游产品

陶扎色替上游产品

陶扎色替下游产品

陶扎色替相关知识

陶扎色替_作用_生物活性_实验方法

2018-10-25 14:26:43

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