苯扎米特

Capmatinib (INCB28060) 是一种有效的选择性c-MET 激酶抑制剂。Capmatinib (INCB28060) 抑制 c-MET 激酶活性,平均IC50 为 0.13 nM。

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Met的/HGFR

研究领域 >> 癌症

IC50: 0.13 nM (c-MET)[1]

Capmatinib(INCB28060)抑制c-MET磷酸化,IC50值约为1nM,浓度约4nM抑制c-MET超过90％。 Capmatinib(INCB28060)抑制SNU-5活力或增殖,平均IC50值为1.2nM,计算的IC90值为4.6nM Capmatinib(INCB28060)阻止HGF刺激的H441细胞迁移,IC50约为2nM。同样,在16nM Capmatinib(INCB28060)的浓度下几乎没有细胞迁移。 Capmatinib(INCB28060)有效且特异性地抑制c-MET酶活性,c-MET介导的信号转导和肿瘤细胞的c-MET依赖性肿瘤表型。 Capmatinib(INCB28060)在耐受良好的剂量下在c-MET依赖性肿瘤模型中表现出强的抗肿瘤活性。 Capmatinib(INCB28060)表现出皮摩尔酶效力,并且对c-MET具有高度特异性,对大量人类激酶具有超过10,000倍的选择性。 Capmatinib(INCB28060)有效抑制c-MET依赖性肿瘤细胞增殖和迁移,并有效诱导细胞凋亡[1]。

口服卡马替尼(INCB28060)导致c-MET驱动的小鼠肿瘤模型中c-MET磷酸化和肿瘤生长的时间和剂量依赖性抑制,并且该抑制剂在达到完全肿瘤抑制的剂量下具有良好的耐受性。此外,每天10mg/kg Capmatinib(INCB28060)的给药导致10只U-87MG荷瘤小鼠中的6只出现部分消退。值得注意的是,在S114和U-87MG模型中,肿瘤生长抑制随着化合物暴露的增加而增加,并且只有当化合物暴露持续超过c-MET抑制的90％时才能实现肿瘤消退。在这些研究中,Capmatinib(INCB28060)在治疗期间的所有剂量都具有良好的耐受性,没有明显毒性或体重减轻的证据[1]。

在活力测定中使用的最佳细胞密度是针对个体细胞系预先确定的。为了确定化合物效力，将细胞以适当的密度接种到含有1％至2％FBS的培养基中的96孔微量培养板中，并补充连续稀释的Capmatinib（INCB28060），终体积为100μL/孔。孵育72小时后，向每个孔中加入24μLCellTiter96 AQueous One Solution，并将板在37℃培养箱中温育2小时。使用酶标仪在490nm处以650nm的波长校正在线性范围内测量光密度。使用GraphPad Prism软件[1]计算IC50值。

小鼠[1]给予荷瘤小鼠口服给药，每天两次用1,3,10或30mg / kg游离碱Capmatinib（INCB28060）在5％DMAC中在0.5％甲基纤维素中重建长达2周。在整个研究中监测体重作为毒性/发病率的总量度。使用下式计算肿瘤生长抑制（以百分比表示）:( 1 - [（体积（处理）/体积（载体）]）×100。

[1]. Liu X, et al. A novel kinase inhibitor, INCB28060, blocks c-MET-dependent signaling, neoplastic activities, and cross-talk with EGFR and HER-3. Clin Cancer Res. 2011 Nov 15;17(22):7127-38.

Foretinib | PHA-665752 | BMS 777607 | 益智二肽 | 沃利替尼 | (3R,4R)-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-IJ]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮 | 特泊替尼 | 美乐替尼 | 6-[[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噻唑并[4,3-b]吡嗪-3-基]硫代]喹啉 | N-[2,5-二氟-4-[[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吡啶基]氧基]苯基]-N'-苯基-1,1-环丙烷二甲酰胺 | N-(3-氯苯基)-N-甲基-3-[[3,5-二甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯-2-基]亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰胺 | 恩沙替尼(X-376) | CEP-40783 | 6-[二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]甲基]喹啉 | AMG-337