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N-(3-氯苯基)-N-甲基-3-[[3,5-二甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯-2-基]亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰胺

用途

SU11274 是一种选择性的 Met 抑制剂,IC50 值为 10 nM,对 PGDFRβ,EGFR 或 Tie2 没有抑制作用。

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名称

[ CAS 号 ]:
658084-23-2

[ 中文名 ]:
N-(3-氯苯基)-N-甲基-3-[[3,5-二甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯-2-基]亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰胺

[ 英文名 ]:
SU11274

[英文别名 ]:

Met Kinase Inhibitor
SU11274

生物活性

[ 描述 ]:

SU11274 是一种选择性的 Met 抑制剂,IC50 值为 10 nM,对 PGDFRβ,EGFR 或 Tie2 没有抑制作用。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Met的/HGFR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 10 nM (Met)[1]

[体外研究]

与其他酪氨酸激酶如FGFR-1,c-src,PDGFbR和EGFR相比,SU11274对Met与Flk的选择性大于50倍,选择性大于500倍。 SU11274抑制PI3K途径的关键调节因子的磷酸化,包括AKT,FKHR或GSK3β。 SU11274处理以剂量依赖性方式抑制TPR-MET转化的BaF3细胞的生长,在不存在白细胞介素3的情况下IC50 <3μM,而对其他致癌酪氨酸激酶(包括BCR-ABL)转化的BaF3细胞没有生长抑制作用, TEL-JAK2,TEL-ABL和TEL-PDGFβR。除细胞生长外,SU11274处理显着抑制BaF3的迁移。 TPR-MET细胞分别在1μM和5μM时分别为44.8％和80％。 SU11274抑制HGF依赖性Met的磷酸化以及HGF依赖性细胞增殖和运动,IC50为1-1.5μM。在具有功能性Met受体的H69和H345细胞中,SU11274抑制HGF诱导的细胞生长,IC50分别为3.4μM和6.5μM。 SU11274诱导G1细胞周期阻滞,G1期细胞在5μM时从42.4％增加到70.6％,并在1μM时诱导caspase依赖性细胞凋亡24％[2]。 SU11274抑制表达c-Met的非小细胞肺癌(NSCLC)细胞的细胞活力,IC50值为0.8-4.4μM,并消除肝细胞生长因子诱导的c-Met磷酸化及其下游信号传导[3]。

[激酶实验]

构建嵌合蛋白，其含有与谷胱甘肽S-转移酶（GST）融合并在SF9细胞中表达的人c-Met的细胞质结构域。使用固定在微量滴定板上的无规共聚物聚（Glu：Tyr）（4：1）作为底物，将c-Met激酶GST-融合蛋白用于基于ELISA的Met生物化学测定。在含有5μMATP和10mM MnCl 2,50mM HEPES（pH 7.5），25mM NaCl，0.01％BSA和0.1mM原钒酸钠的缓冲液中用各种浓度的SU11274测定IC 50值。激酶反应在室温下进行5分钟。使用辣根过氧化物酶缀合的抗pTyr抗体测量底物磷酸化的程度。

[细胞实验]

在存在或不存在HGF的情况下将细胞暴露于各种浓度的SU11274 24,48和72小时。使用MTT测定法或台盼蓝排除法测定活细胞数。细胞周期和细胞凋亡分别通过碘化丙啶染色和膜联蛋白V阳性染色的荧光激活细胞分选仪分析来测量。

[参考文献]

[1]. Wang X, et al. Potent and selective inhibitors of the Met [hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF) receptor] tyrosine kinase block HGF/SF-induced tumor cell growth and invasion. Mol Cancer Ther, 2003, 2(11):1085-1092.

[2]. Sattler M, et al. A novel small molecule met inhibitor induces apoptosis in cells transformed by the oncogenic TPR-MET tyrosine kinase. Cancer Res, 2003, 63(17), 5462-5469.

[3]. Ma PC, et al. Functional expression and mutations of c-Met and its therapeutic inhibition with SU11274 and small interfering RNA in non-small cell lung cancer. Cancer Res, 2005, 65(4), 1479-1488.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₈H₃₀ClN₅O₄S

[ 分子量 ]:
568.087

[ 精确质量 ]:
567.170715

[ PSA ]:
114.20000

[ LogP ]:
2.15

[ 外观性状 ]:
橙色粉末

[ 折射率 ]:
1.664

[ 储存条件 ]:
2-8°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: 10 mg/mL at 60 °C

MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

安全信息

[ 符号 ]:

GHS07

[ 信号词 ]:
Warning

[ 危害声明 ]:
H315-H319-H335

[ 警示性声明 ]:
P261-P305 + P351 + P338

[ 个人防护装备 ]:
dust mask type N95 (US);Eyeshields;Gloves

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

[ 风险声明 (欧洲) ]:
R36/37/38

[ 安全声明 (欧洲) ]:
S26-S36

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

[ WGK德国 ]:
3

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