MK-7246

MK-7246 是一种有效的选择性 CRTH2 拮抗剂,Ki 值为 2.5±0.5 nM。

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 前列腺素受体

研究领域 >> 炎症/免疫

CRTH2/DP2 Receptor:2.5 nM (Ki)

TP:3804 nM (Ki)

EP2:7668 nM (Ki)

MK-7246对人CRTH2和重组人前列腺素类受体的亲和力和选择性通过使用相关放射性配体和表达各种受体的细胞膜的平衡竞争分析来确定。 MK-7246竞争[3H] PGD2特异性结合表达具有高亲和力(Ki,2.5nM)的重组人CRTH2的细胞膜。 MK-7246对CRTH2的选择性相对较高,对DP受体的亲和力低149倍(Ki,373±96 nM),其他前列腺素受体的亲和力低≥1500倍(对于EP2,Ki为7668±2169 nM, TP为3804±1290 nM。 MK-7246还在一组157种酶和受体测定中进行了测试,浓度高达100μM且小但仅在磷酸二酯酶1(PDE1,IC50 =33.2μM)和MAPK3(ERK1,IC50 =49.4μM)上检测到显着活性。 [1]。

在A. alternata攻击Brown Norway大鼠(每组n = 8)中研究抑制过敏性肺部炎症的临床相关机制如CRTH2是否会导致炎症反应的抑制。肥大细胞衍生的前列腺素D2(PGD2)的产生被认为是过敏性炎症的主要介质。由于CRTH2在过敏性炎症级联的早期方面起重要作用,因此检查CRTH2拮抗剂对A.交替引发的肺炎症反应的作用。在气管内滴注A. alternata之前1小时和之后23小时口服施用CRTH2抑制剂MK-7246。 MK-7246产生剂量依赖性的嗜酸性粒细胞数量减少,100 mg/kg组(P <0.05),IL-5(80±12％)和IL-13(76)的最大抑制率为74±5％。 ±14％)细胞因子水平(P <0.05)[2]。

使用重组HEK293E细胞膜表征[3H] MK-7246（比活性，41Ci / mmol）在人CRTH2上的结合动力学。 CRTH2的放射性配体结合实验条件如下：温育混合物含有10mM MgCl 2代替MnCl 2,10nM [3H] MK-7246和1.25μg膜蛋白。总结合代表10％的放射性配体添加到孵育培养基中，并且平衡时的特异性结合相当于总结合的85％至95％。在不存在（总结合）或存在（非特异性结合）10μMMK-7246的情况下，首先将膜与[3H] MK-7246一起温育120分钟。向一系列总结合孵育管中加入10μMMK-7246或100μMPPD2以引发放射性配体与受体的解离，并使反应进行至多300分钟。然后收获样品并如上所述进行处理。通过使用Prism软件的非线性回归曲线拟合来确定观察到的开启率（Kobs）和解离率（koff）常数以及开启和关闭率的t1 / 2 [1]，进行关联和解离动力学数据分析。

大鼠[2]气管内布地奈德在A之前和之后23小时给药A.交替气管内剂量，而口服布地奈德（3mg / kg）在A. alternata提取物滴注前2小时和之后22小时给药。制备气管内给药的布地奈德。在A. alternata提取物滴注前1小时和之后23小时口服施用MK-7246（3,10,30和100mg / kg）以检查CRTH2拮抗剂对A. alternata引发的肺炎症反应的影响。在两个实验中，口服给予布地奈德作为阳性对照。在口服给药后2小时或在气管内给药后1小时，用3％异氟烷（补充有100％氧气）轻度麻醉动物。动物也固定在啮齿动物的工作台上，以便于喉部和气管开口的定位。将微型喷雾器针插入气管中，并使用微型喷雾器给予0.1mL的10,000μg/ mL（总共1000μg）A. alternata提取物。观察动物直到它们从麻醉中恢复，然后返回笼子并随意饮食和饮水。

[1]. Gervais FG, et al. Pharmacological characterization of MK-7246, a potent and selective CRTH2 (chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on T-helper type 2 cells) antagonist. Mol Pharmacol. 2011 Jan;79(1):69-76.

[2]. Gil MA, et al. Anti-inflammatory actions of Chemoattractant Receptor-homologous molecule expressed on Th2 by the antagonist MK-7246 in a novel rat model of Alternaria alternata elicited pulmonary inflammation. Eur J Pharmacol. 2014 Nov 15;743:106-16.

地诺前列酮 | 列腺素 E1 | E7046 | 4-氰基-2-[[2-(4-氟-1-萘基)-1-氧代丙基]氨基]苯基丁酸 | PF-04418948 | 2-(2-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸 | Grapiprant | TG6-10-1 | Taprenepag | GW627368 | 赛乐西帕中间体 | 雷马曲班 | 6-异丙氧基-9-氧杂蒽酮-2-羧酸 | 拉罗皮兰 | 4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸