AX-024

AX-024 是一种细胞因子释放抑制剂,可以有效抑制白细胞介素-6 (IL-6),肿瘤坏死因子-α (TNFα),干扰素-γ (IFN-γ),IL-10 和 IL-17A 的产生。

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研究领域 >> 炎症/免疫

IL-6, TNFα, IFN-γ, IL-10 and IL-17A[1]

就抑制TCR触发的T细胞增殖而言,化合物AX-024比AX-000命中的效力高10,000倍。 AX-024在该测定中的IC 50是1nM,尽管它在1pM或更低的浓度下显示出抑制作用。 AX-024也是比CD-000抗人CD3刺激的人外周血单核细胞更有效的细胞因子释放抑制剂,强烈阻碍白细胞介素-6(IL-6),肿瘤坏死因子-α(TNFα),干扰素-γ(IFN-γ),IL-10和IL-17A的产生浓度为10nM。在OT1 TCR转基因(OT1Tg)的CD8 + T细胞中,当OT1Tg T细胞是PRS突变的WT时,携带野生型(WT)AX-024的小鼠强烈抑制浓度为0.1nM的T细胞增殖。在这些细胞中的免疫共沉淀实验表明,在没有药物的情况下刺激时诱导Tck的Nck募集,但是在AX-024存在下以剂量依赖性方式从1nM开始时被抑制[1]。

与载体组相比,AX-024治疗组具有较小的鳞屑并减少皮肤增厚。用AX-024治疗显着降低了两个皮肤层的增厚,但更有效地降低了真皮,这与用缺乏咪喹莫特(IMQ)的对照乳膏治疗的小鼠非常相似。在两种测定中,用AX-024治疗显着减少了气道炎症细胞的数量。接受AX-024的小鼠迅速从神经损伤和体重减轻中恢复,在第30天变得无症状,与接受载体的小鼠不同,其中共济失调和失去复原反射持续存在[1]。

来自C57BL / 6小鼠的脾B细胞用细胞痕量紫标记，并与抗IgM（10mg / mL）或抗CD40（5mg / mL）一起孵育72小时，补充有IL-4（5ng /在不同浓度的AX-024存在下，mL）或LPS（2.5mg / mL）。根据细胞分裂的总数计算增殖[1]。

给8周龄CD-1小鼠腹膜内注射溶解在0.5mL盐水中的不同量的AX-024。临床上观察所有动物在14天内以及在AX-024给药后立即出现肉眼可见的不良反应。在第14天对每只动物进行尸检，并在原位检查腹腔，胸腔和颅腔及其相关器官[1]。

[1]. Borroto A, et al. First-in-class inhibitor of the T cell receptor for the treatment of autoimmune diseases. Sci Transl Med. 2016 Dec 21;8(370):370ra184.

羰基氰化氯苯腙 | 利米多赛 | 泊马度胺 | 紫草素 | 2,5-己酮可可碱 | QNZ (EVP4593) | TIC10 | 漆黄素 | 阿吡莫德 | 酪胺盐酸盐 | 吡嗪羧酸 2-(7-氟吡咯并[1,2-A]喹喔啉-4-基)酰肼 | APY0201 | 8-氯-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[[[1-(1-乙基-4-哌啶)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基]氨基]-3-喹啉甲腈 | 牛磺鹅去氧胆酸