PP58

PP58是吡啶[2,3-d]嘧啶化合物,抑制PDGFR,FGFR和Src家族活性的IC50值在纳摩尔级。

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SRC

研究领域 >> 癌症

PDGFR

PP58在测定中抑制具有亚纳摩尔IC 50值的Src。 PP58在较高的Src蛋白浓度下表现为滴定试剂。通过用特异性抗血清进行免疫印迹分析,PP58基质特异性地从总裂解物中消耗Src,而当包含游离抑制剂时,阻止与PP58珠子的结合。异位表达的FGFR1受体酪氨酸激酶特异性地保留在PP58珠子上。 PP58基质可以是用于纯化细胞吡啶并[2,3-d]嘧啶抑制剂靶标的新型亲和试剂。 PP58亲和层析导致鉴定属于各种不同组和家族的蛋白激酶,表明吡啶并[2,3-d]嘧啶抑制剂对人类激酶组的一系列系统发育相关成员没有选择性。 PP38对p38α和JNK2的Ki值分别为3.8±1.9nM和0.32±0.04μM。 PP58亲和基质还可作为多种蛋白激酶的有效纯化试剂,其缺乏这种结构特征并且对吡啶并[2,3-d]嘧啶抑制剂PP58具有低得多的亲和力。 PP58以剂量依赖性方式抑制茴香霉素活化的p38,IC50低于10nM。 PP58有效抑制LPS刺激的TNF-α产生,细胞IC50值约为3 nM [1]。 T341M突变通过将细胞IC50值增加约10nM超过1000倍而消除了对PP58抑制的敏感性。细胞野生型FGFR1活性被低纳摩尔浓度的PP58有效抑制,而对FGFR1-V561M突变体检测到显着的抗性形成。 PP58抑制CSK活性,IC50值约为100 nM [2]。

PP58在体内低纳摩尔浓度下可表现出一定程度的选择性[1]。

MEK1和Aurora A活性在37°C下测试，总体积为30μL。在存在不同PP58浓度的情况下，使用50μMATP和1μCi[γ-32P] ATP测定激酶。包括的激酶底物蛋白质分别是针对MEK1的0.25mg / mL无活性GST-ERK2和针对Aurora A的0.025mg / mL肯普肽。加入SDS样品缓冲液终止反应。使用GraFit软件[1]进行IC50 [0-100％]值的测定。

[1]. Wissing J, et al. Chemical Proteomic Analysis Reveals Alternative Modes of Action for Pyrido[2,3-d]pyrimidine Kinase Inhibitors. Mol Cell Proteomics. 2004 Dec;3(12):1181-93.

[2]. Blencke S, et al. Characterization of a conserved structural determinant controlling protein kinase sensitivity to selective inhibitors. Chem Biol. 2004 May;11(5):691-701.

尼达尼布 | Infigratinib (BGJ398) | AZD4547 | 萨拉卡蒂尼(AZD0530) | [1-[2-[5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯并咪唑-1-基]喹啉-8-基]哌啶-4-基]胺 | PD173074 | PP2 (AG 1879) | 厄达替尼 | A 419259三盐酸盐 | 8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺 | 3-四聚丙烯基二氢-2,5-呋喃二酮 | 利尼伐尼 | 硫酸类肝素 | 西地尼布 | 6-[[7-[(1-氨基环丙基)甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-N-甲基-1-萘甲酰胺