| 描述 |
PF-06651600 是一种强效的 JAK3 选择性抑制剂, 其 IC50 值为 33.1 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
JAK3:33.1 nM (IC50)
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| 体外研究 |
PF-06651600是一种有效的JAK3选择性抑制剂,可抑制JAK3激酶活性,IC50为33.1 nM,但对JAK1,JAK2和TYK2无活性(IC50> 10000 nM)。 PF-06651600抑制由IL-2,IL-4,IL-7和IL-15引发的STAT5的磷酸化,IC50值分别为244,340,407和266nM。 PF-06651600还抑制由IL-21引发的STAT3的磷酸化,IC50为355nM。 T细胞分化测定中的功能评估表明,在Th1条件下5天后,PF-06651600抑制Th1和Th17分化,在Th1条件下5天后抑制Th1和Th17分化,在Th17条件下6天后IL-17产生,IC50值为30nM。分别为167 nM。 PF-06651600还抑制Th1和Th17功能,这是通过抑制IFNγ产生(IC50 = 48 nM)和IL-17产生(IC50 = 269 nM)来测量的,这些细胞在用PF-06651600治疗之前已经过分化和休息。 [1]。
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| 体内研究 |
在大鼠佐剂诱导的关节炎(AIA)模型中,PF-06651600减少爪肿胀,未结合的EC50为169nM。类似地,PF-06651600在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型中显着降低疾病严重性,当治疗剂量为30或100mg/kg或预防性地给予20和60mg/kg时。 PF-06651600在这两种炎症和自身免疫疾病的啮齿动物模型中的功效表明,JAK3选择性抑制可足以在人类疾病中具有疾病改善作用[1]。
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| 细胞实验 |
为了研究PF-06651600对分化后Th17细胞的影响，洗涤倾斜的Th17细胞，用培养基静置过夜，并重悬于含有与倾斜期间相同浓度的细胞因子但不含抗CD3或抗CD28抗体的培养基中。 PF-06651600在10种不同浓度下再存在2天。在第9天，从每个孔收获上清液并测定IL-17A [1]。
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| 动物实验 |
使用大鼠佐剂诱导的关节炎中的治疗剂量范例在体内评估PF-06651600对JAK3的抑制作用。当个体后爪体积测量值表明单个后爪增加0.2mL（或更多）时，将动物随机分配到治疗组。通过口服强饲法给予PF-06651600的每日治疗。实验1的处理组是：80,15或6mg / kg的PF-06651600或载体（2％吐温80 / 0.5％甲基纤维素/去离子水）。实验2的处理组是：30,10和3mg / kg的PF-06651600或载体（0.5％甲基纤维素/去离子水/ 1mEQ盐酸）。实验3的处理组是：10,1,0.3和0.1mg / kg的PF-06651600或载体（0.5％甲基纤维素/去离子水/ 1mEQ盐酸）。治疗持续7天[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Telliez JB, et al. Discovery of a JAK3-Selective Inhibitor: Functional Differentiation of JAK3-Selective Inhibition over pan-JAK or JAK1-Selective Inhibition. ACS Chem Biol. 2016 Dec 16;11(12):3442-3451.
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