PP121 1-环戊基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺

用途

PP121是多靶点激酶抑制剂,抑制 mTOR,DNK-PK,VEGFR2,Src,PDGFR 的 IC50 值分别为10,60,12,14,2 nM。

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作用

体外活性：PP121通过直接抑制两种胶质母细胞瘤细胞系U87和LN229中的PI3K / mTOR来阻断PI3K途径。 PP121有效抑制PI3-K途径组分PIK3CA，PTEN或RAS中含有突变的多种肿瘤细胞系的增殖。 PP121在大多数肿瘤细胞中诱导G0G1停滞。 PP121直接抑制细胞中的Src并逆转其生化和形态学效应。 PP121在体外有效抑制Ret激酶结构域（IC50 <1nM）。 PP121有效阻断VEGF刺激的PI3-K和MAPK途径的激活。 PP121在低纳摩尔浓度下抑制VEGFR2自身磷酸化，证实该分子直接靶向细胞中的VEGFR2。 PP121抑制Bcr-Abl诱导的K562细胞以及表达Bcr-Abl的BaF3细胞的酪氨酸磷酸化。体内活性：PP121的口服给药显着抑制Eca-109异种移植物的生长。 PP121或载体治疗不会显着影响小鼠体重。 PP121口服给药显着抑制异种移植肿瘤中Akt-mTOR和NFkB的激活。 p-Akt Ser 473和p-IKKa / b均受到PP121给药的抑制。

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名称

[ CAS 号 ]:
1092788-83-4

[ 中文名 ]:
1-环戊基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺

[ 英文名 ]:
PP121

[中文别名 ]:

桑色素.桑黄素

[英文别名 ]:

S2622_Selleck
PP-121,PP 121
KS1
PP121

生物活性

[ 描述 ]:

PP121是多靶点激酶抑制剂,抑制 mTOR,DNK-PK,VEGFR2,Src,PDGFR 的 IC50 值分别为10,60,12,14,2 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SRC

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

mTOR:10 nM (IC50)

PDGFR:2 nM (IC50)

VEGFR2:12 nM (IC50)

Src:14 nM (IC50)

DNK-PK:60 nM (IC50)

[体外研究]

PP121通过直接抑制两种胶质母细胞瘤细胞系U87和LN229中的PI3K/mTOR来阻断PI3K途径。 PP121有效抑制PI3-K途径组分PIK3CA,PTEN或RAS中含有突变的多种肿瘤细胞系的增殖。 PP121在大多数肿瘤细胞中诱导G0G1停滞。 PP121直接抑制细胞中的Src并逆转其生化和形态学效应。 PP121在体外有效抑制Ret激酶结构域(IC50 <1nM)。 PP121有效阻断VEGF刺激的PI3-K和MAPK途径的激活。 PP121在低纳摩尔浓度下抑制VEGFR2自身磷酸化,证实该分子直接靶向细胞中的VEGFR2。 PP121抑制Bcr-Abl诱导的K562细胞以及表达Bcr-Abl的BaF3细胞中的酪氨酸磷酸化[1]。

[体内研究]

PP121的口服给药显着抑制Eca-109异种移植物的生长。 PP121或载体治疗不会显着影响小鼠体重。 PP121口服给药显着抑制异种移植肿瘤中Akt-mTOR和NFkB的激活。 p-Akt Ser 473和p-IKKa/b均受PP121给药抑制[2]。

[激酶实验]

在10μMATP，2.5μCiγ-32P-存在下，将纯化的激酶结构域与抑制剂（PP121）以2至4倍稀释度在50-0.001μM的浓度范围内或与载体（0.1％DMSO）一起温育。 ATP和底物。根据底物，通过点到硝酸纤维素膜或磷酸纤维素膜上终止反应;然后将该膜洗涤5-6次以除去未结合的放射性并干燥。通过磷光成像定量转移的放射性，并通过使用Prism软件将数据拟合成S形剂量响应来计算IC 50值[1]。

[细胞实验]

将生长在96孔板中的细胞用PP121以4倍稀释（10μM-0.040μM）或载体（0.1％DMSO）处理。 72小时后，将细胞暴露于刃天青素钠盐（22μM）并定量荧光。计算IC 50值。对于涉及单细胞计数的增殖测定，将非贴壁细胞以低密度（3-5％汇合）铺板并用药物（2.5μM）或载体（0.1％DMSO）处理。每天将细胞稀释成台盼蓝，并使用血细胞计数器计数活细胞[1]。

[动物实验]

小鼠：将Eca-109细胞注射到裸鼠的腋窝区域（5×10 6个细胞/小鼠）。当肿瘤体积达到约200mm 3时，将小鼠随机分成三组：未处理的对照，PP121（30mg / kg）和载体（10％1-甲基-2-吡咯烷酮和90％PEG 300）组。每10天测量肿瘤体积和小鼠体重[2]。

[参考文献]

[1]. Apsel B, et al. Targeted polypharmacology: discovery of dual inhibitors of tyrosine and phosphoinositide kinases. Nat Chem Biol, 2008, 4(11), 691-699.

[2]. Peng Y, et al. The anti-esophageal cancer cell activity by a novel tyrosine/phosphoinositide kinase inhibitor PP121. Biochem Biophys Res Commun. 2015 Sep 11;465(1):137-44.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.63

[ 沸点 ]:
650.9±50.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₇H₁₇N₇

[ 分子量 ]:
319.364

[ 闪点 ]:
347.4±30.1 °C

[ 精确质量 ]:
319.154541

[ PSA ]:
98.30000

[ LogP ]:
2.41

[ 外观性状 ]:
off-white

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.9 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.881

[ 储存条件 ]:
Store at +4°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: >10mg/mL

MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

安全信息

[ 符号 ]:

GHS07

[ 信号词 ]:
Warning

[ 危害声明 ]:
H302

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xn

[ 风险声明 (欧洲) ]:
22

[ 危险品运输编码 ]:
UN 2811 6.1 / PGIII

[ 危险类别 ]:
22