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Merestinib dihydrochloride

Merestinib dihydrochloride用途

Merestinib dihydrochloride (LY2801653 dihydrochloride) 是一种II型ATP竞争性的 MET 抑制剂,Ki 值为 2 nM。

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Merestinib dihydrochloride名称

[ CAS 号 ]:
1206801-37-7

[ 中文名 ]:
Merestinib dihydrochloride

[ 英文名 ]:
LY2801653 (dihydrochloride)

[英文别名 ]:

LY2801653 (dihydrochloride)

Merestinib dihydrochloride生物活性

[ 描述 ]:

Merestinib dihydrochloride (LY2801653 dihydrochloride) 是一种II型ATP竞争性的 MET 抑制剂,Ki 值为 2 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Met的/HGFR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Ki: 2 nM (c-Met)[1]

[体外研究]

Merestinib显示出对MET途径依赖性细胞散射和细胞增殖的影响。 Merestinib在HGF刺激的H460细胞中抑制MET自磷酸化的平均IC50值(n = 6次测定)为35.2±6.9nM,S114细胞中MET自磷酸化的IC50为59.2nM。使用MET变体进行转染可赋予生长因子独立性,Merestinib处理可抑制这些MET变体克隆的生长,IC50范围从强效(V1092I)3倍到强效(L1195V)的生长抑制作用强度降低3倍。具有MET野生型序列的细胞[1]。 Merestinib(2,5和10μM)以剂量和时间依赖性方式减少活TFK-1和SZ-1细胞的数量,并且显着抑制TFK-1和SZ-1细胞系的伤口愈合。 Merestinib以浓度依赖性方式抑制TFK-1和SZ-1细胞的细胞侵袭[2]。

[体内研究]

Merestinib(LY2801653)在MET扩增(MKN45),MET自分泌(U-87MG和KP4)和MET过表达(H441)异种移植模型中显示出抗肿瘤作用;和体内血管正常化作用。 Merestinib(LY2801653)是一种II型ATP竞争性缓慢的MET酪氨酸激酶抑制剂,其药效停留时间(Koff)为0.00132 min-1,t1/2为525 min。 Merestinib(LY2801653)治疗抑制MET磷酸化,复合TED50(50％靶抑制剂量)为1.2 mg/kg,复合TED90(90％靶抑制剂量)为7.4 mg/kg [1]。与载体对照相比,Merestinib(LY2801653)(20mg/kg)显着降低TFK-1肿瘤生长。 Merestinib(LY2801653)抑制肝内和肝外CCC异种移植肿瘤的生长[2]。

[激酶实验]

使用放射性过滤结合测定法测定LY2801653对MET激酶活性的Ki值和抑制模式。反应在96孔板中在酶稀释缓冲液（EDB）中进行，组成为50mM Tris HCl pH 7.5,2mM DTT，0.005％Triton X-100,10mM MgCl 2和250μMEDTA。系列稀释的LY2801653（终浓度250至0nM）之后加入一系列8种浓度的33P-γ-ATP（终浓度400至10μMATP）和5nM酶（终浓度）。孵育2小时后，加入PolyGluTyr合成蛋白底物（最终150μg/ mL）以启动30分钟的激酶反应。用10％H 3 PO 4淬灭反应，转移至预润湿的Multiscreen阴离子磷酸纤维素96孔滤板，并洗涤;用闪烁计数器测量放射性。使用GraphPad Prism softwar将实验数据拟合到全局混合模型抑制方程，以产生α值以确定抑制的形式并计算LY2801653的Ki值[1]。

[细胞实验]

将H460细胞在补充有10％FBS的RPMI培养基中培养，并以20,000个细胞/孔铺板（在变成70％汇合之前）在96孔板中，并在37℃温育过夜。第二天，在用Merestinib处理之前，将细胞与RPMI-1640在低血清（0.5％FBS）中孵育2小时。加入Merestinib（LY2801653）30分钟后，加入终浓度为100ng / mL的HGF。孵育10分钟后，制备细胞裂解物并定量pMET。通过计算相对于板上MIN（未刺激的）和MAX对照的抑制百分比，然后将抑制百分比值和10点剂量响应数据拟合为4参数，使用MSD活性单位确定相对IC 50值。使用ActivityBase [1]的逻辑方程。

[动物实验]

将S114细胞皮下植入雌性无胸腺裸鼠。对于剂量反应评估，在植入后第8天，Merestinib（LY2801653）的给药范围为0.75mg / kg至100mg / kg（每剂量组n = 8）。在给药后2小时，收集血液样品和肿瘤并快速冷冻。对于时间过程研究，Merestinib（LY2801653）以12mg / kg给药（每个时间点n = 10）。在给药后2小时，8小时，16小时和24小时处死动物，并收集血液样品和肿瘤。使用MSD ELISA测定法在S114肿瘤裂解物中测量pMET。裂解物由粉碎的冷冻肿瘤组织制备，并用Lysing Matrix D珠粒匀浆，加入含有磷酸酶和蛋白酶抑制剂的RIPA裂解缓冲液。使用DC蛋白质测定试剂盒测定蛋白质浓度。进行pMET MSD ELISA测定。

[参考文献]

[1]. Yan SB, et al. LY2801653 is an orally bioavailable multi-kinase inhibitor with potent activity against MET, MST1R, and other oncoproteins, and displays anti-tumor activities in mouse xenograft models. Invest New Drugs. 2013 Aug;31(4):833-44.

[2]. Barat S, et al. Targeting c-MET by LY2801653 for treatment of cholangiocarcinoma. Mol Carcinog. 2016 Jan 12.

[相关活性小分子]

Merestinib dihydrochloride物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₃₀H₂₄Cl₂F₂N₆O₃

[ 分子量 ]:
625.45300

[ 精确质量 ]:
624.12600

[ PSA ]:
106.83000

[ LogP ]:
7.42250

[ 储存条件 ]:
-20°C，密闭，干燥

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