BM 957

BM 957 是 Bcl-2 和Bcl-xL 的有效抑制剂,其 Ki 值分别为 1.2,<1 nM,IC50 值分别为 5.4,6.0 nM。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> Bcl-2家族

研究领域 >> 癌症

Bcl-2:5.4 nM (IC50)

Bcl-xL:6.0 nM (IC50)

Bcl-2:1.2 nM (Ki)

Bcl-xL:<1 nM (Ki)

具有乙基的BM 957(化合物30)和具有异丙基的化合物31以非常高的亲和力结合Bcl-2和Bcl-xL。虽然BM 957和31与Bcl-2结合,IC50值分别为5.4和4.0 nM(Ki值分别为1.2和0.8 nM),但它们与Bcl-xL结合,IC50值分别为6.0和3.9 nM(Ki)值<1 nM)。在这两种癌细胞系(H1417和H146细胞系)中,BM 957的IC 50值分别为21nM和22nM。所有这些化合物以剂量依赖性方式诱导细胞死亡,但具有不同的效力。而BM 957和31的效力是1和2的几倍。而BM 957在10 nM,28在100 nM和2在30 nM都能诱导PARP的明显裂解和caspase-3的活化,并具有相似的效果。因此,这三种化合物诱导H146细胞中PARP裂解和激活caspase-3的能力与它们诱导细胞死亡的能力一致[1]。

结果发现,在SCID小鼠中,50mg/kg的28,25mg/kg的BM 957和10mg/kg的31,每天静脉内给药,每周5天,持续2周,耐受性良好体重减轻10％。较高剂量的这些化合物(28mg为75mg/kg,30mg为50mg/kg,31mg/kg为25mg/kg)导致超过10％的体重减轻。携带H146肿瘤的小鼠以50mg/kg给予单次静脉内剂量28或以25mg/kg给予BM 957。结果表明,虽然50mg/kg的化合物28可有效抑制肿瘤生长,但不能诱导肿瘤消退。相反,25mg/kg的BM 957能够实现完全的肿瘤消退。在用BM 957治疗的7只小鼠中,所有小鼠在第47天无肿瘤,并且在第58天有5只(71％)无肿瘤。类似于从我们的MTD实验获得的数据,化合物28和BM 957都具有良好的耐受性。在荷瘤动物中。与载体对照相比,所有处理过的动物体重减轻不到10％,并且在治疗结束后所有动物都快速恢复体重。因此,该体内实验确定BM 957在H146异种移植肿瘤模型中实现完全且持久的肿瘤消退,并且比28更有效[1]。

使用两种癌细胞系（H1417和H146细胞系）。通过H146细胞系中的化合物（例如，BM 957）诱导细胞死亡。用不同浓度的化合物（例如，BM 957：10,30,100nM）处理细胞24小时。使用台盼蓝排除试验[1]测定细胞活力。

小鼠[1]通过化合物28和BM 957诱导H146异种移植肿瘤中PARP和胱天蛋白酶-3的裂解。携带H146异种移植肿瘤（100-200mm 3）的SCID小鼠用载体对照处理，单剂量28（50mg / kg，iv）或BM 957（25mg / kg，iv）。携带异种移植肿瘤（100mm 3）的SCID小鼠用载体对照，化合物28（50mg / kg），静脉注射或BM 957（25mg / kg），静脉注射，每天，每周5天，持续两周。两种化合物的肿瘤生长抑制在统计学上是非常显着的，化合物28对载体对照的p = 0.0033，对于BM 957与载体对照的p = 0.0006，当在两个实验中载体处理组的平均肿瘤体积达到750mm 3时[1]。

[1]. Chen J, et al. Structure-based discovery of BM-957 as a potent small-molecule inhibitor of Bcl-2 and Bcl-xL capable of achieving complete tumor regression. J Med Chem. 2012 Oct 11;55(19):8502-14.

维纳妥拉(ABT-199) | 生根粉263 | S63845 | 2-乙基-3-甲基戊酰胺 | 奥巴克拉甲磺酸盐 | 7-[5-[[4-[4-[(二甲基氨基)磺酰基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-[3-(1-萘基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-羧酸 | 醋酸艾塞那肽 | WEHI-539盐酸盐 | A-1331852 | Bax inhibitor peptide V5 | FX1 | 藤黄酸 | N-[4-(2-叔丁基苯磺酰基)苯基]-2,3,4-三羟基-5-(2-异丙基苄基)苯甲酰胺 | UMI-77 | 醋酸棉酚