盐酸奥瑞尼定

Oliceridine hydrochloride (TRV130 hydrochloride) 是新颖的 MOR 激动剂,能够优先激活 G-protein 信号通路,而对 β-arrestin 的作用稍弱。

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Oliceridine(TRV130)引发强大的G蛋白信号传导,其效力和功效与吗啡类似,但β-arrestin募集和受体内化程度更低[2]。

Oliceridine(TRV130)治疗产生强烈的抗伤害作用,完全抑制胃肠功能,并且在小鼠中具有弱的滥用相关作用[1]。 Oliceridine(TRV130)在镇痛试验中显示0.9mg/kg的ED50。在Oliceridine给药后15分钟,通过给予3mg/kg纳洛酮sc,小鼠中的Oliceridine镇痛是可逆的。在大鼠52℃热板中,Oliceridine的效力比吗啡高10倍,ED50分别为0.32和3.2mg/kg。 Oliceridine(0.3 mg/kg,sc)在小鼠中相对于吗啡具有改善的便秘镇痛治疗指数[2]。 Oliceridine(TRV130; 1.2 mg/kg,sc)显着抑制小鼠的呼吸[3]。

通过抑制放射性配体结合（[3H] - 二丙诺啡）至表达人MOR，KOR和DOR的HEK细胞膜来测量未标记化合物的平衡结合。将含有放射性配体的未标记的配体和缓冲液（50mM Hepes，5mM MgCl 2,1mM EGTA和0.05％牛血清白蛋白，pH 7.2，在23℃）加入到聚丙烯96孔板中。通过添加膜（5-10μg蛋白质/孔）悬浮液开始测定。 [3H] - 二丙诺啡的浓度（比活度50-52Ci / mmol）是独立测定的Kd的0.5-1倍。将化合物在DMSO中稀释，并在终浓度为1％DMSO下进行测试。在1μM纳洛酮的存在下定义非特异性结合。竞争测定在23℃下进行3-4小时，以留出足够的时间进行平衡结合。在所有测定中，与过滤器结合的总放射性配体小于添加的总放射性配体的10％。通过使用Brandel细胞收集器在GF / B过滤垫上快速真空过滤孵育混合物来完成结合与游离放射性配体的分离。用0.5mL含有0.01％Triton×100的冰冷的磷酸盐缓冲盐水pH7.0洗涤滤器2次。使用MicroBeta TriLux液体闪烁计数器对过滤器上的放射性进行定量。

使用尺寸为29.2×26.7cm的热板镇痛计测量镇痛样反应，小鼠限制在直径8.9cm和高15.2cm的圆柱体中。通过记录舔，颤动或张开的后爪的潜伏期，或试图在55°C跳出设备，最大截止时间为30秒来测量响应。一旦观察到响应或截止时间过去，立即将受试者从加热板上取下并放回其笼中。使动物适应加热板，同时冷却，并在药物处理和测试前几小时获得基线镇痛响应时间。小鼠注射载体（n = 8），吗啡（5 mg / kg，n = 8或10 mg / kg，n = 8），Oliceridine（1.2 mg / kg，n = 9）或PZM21（10 mg / kg，n = 8; 20mg / kg，n = 11;或40mg / kg，n = 8）。注射药物后，在药物处理后15,30,60,90和120分钟测量表示为最大可能效应百分比（％MPE）的镇痛作用。如果动物没有显示后爪舔，张开或颤动，则将它们从试验中移除。另外，如果动物试图跳出盘子或在热板上小便，则将它们从试验中移除。通过甩尾试验评估镇痛效果，甩尾镇痛计。用棉毛巾轻轻固定小鼠，将尾基置于辐射光源上，发出恒定温度56℃。在给予载体（n = 8），吗啡（5mg / kg，n = 4; 10mg / kg，n = 8）或PZM21（10mg / g）后的热板测定的相似时间点测量尾部撤回潜伏期。 kg，n = 8; 20mg / kg; n = 14）。热源的截止时间设定为10秒，以避免组织损伤。镇痛反应时间的测量类似于热板测定

[1]. Altarifi AA, et al. Effects of acute and repeated treatment with the biased mu opioid receptor agonist TRV130 (oliceridine) on measures of antinociception, gastrointestinal function, and abuse liability in rodents. J Psychopharmacol. 2017 Jan 1:2698811166

[2]. DeWire SM, et al. A G protein-biased ligand at the μ-opioid receptor is potently analgesic with reduced gastrointestinal and respiratory dysfunction compared with morphine. J Pharmacol Exp Ther. 2013 Mar;344(3):708-17.

[3]. Manglik A, et al. Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects. Nature. 2016 Sep 8;537(7619):185-190

PZM21 | 盐酸洛哌丁胺 | N,N-二乙基-4-(5-羟基螺[2H-1-苯并吡喃-2,4'-哌啶]-4-基)苯甲酰胺盐酸盐 | (3R)-1,2,3,4-四氢-7-羟基-N-[(1S)-1-[[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-2-甲基丙基]-3-异喹啉甲酰胺盐酸盐 | 纳曲吲哚盐酸盐 | CERC-501 | N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-乙基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐 | 苦参碱 | 蛋氨酸脑啡肽 | Cebranopadol | [Leu5]-脑啡肽 | DAMGO | 盐酸青藤碱 | SR17018 | 内吗啡-1