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N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-乙基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐

用途

JTC-801 是一种具有选择性的 opioid receptor-like1 (ORL1) receptor 抑制剂,其 Ki 值为 8.2 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
244218-51-7

[ 中文名 ]:
N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-乙基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐

[ 英文名 ]:
JTC-801

[中文别名 ]:

20-羟基蜕皮激素.20-羟基蜕皮甾酮

[英文别名 ]:

UNII-7I21WLZ2FP
TCMDC-125882
JTC-801

生物活性

[ 描述 ]:

JTC-801 是一种具有选择性的 opioid receptor-like1 (ORL1) receptor 抑制剂,其 Ki 值为 8.2 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 阿片受体

信号通路 >> 神经信号通路 >> 阿片受体

研究领域 >> 神经疾病

[ 靶点 ]

Ki: 8.2 nM (ORL1)[2]

[体外研究]

JTC-801抑制[3H] -伤害感受肽与HeLa细胞中表达的ORL1受体的结合,在[3H] -伤害感受肽浓度为50pM时IC50值为94±8.6nm。 JTC-801弱抑制配体与人δ受体(IC50>10μM),κ受体(IC50>10μM)和μ受体(IC50 = 325nM)的结合。在大鼠脑皮质膜中,JTC-801抑制ORL1受体(IC50 = 472nM)和μ受体(IC50 = 1831nM)。浓度为10μM的JTC-801逆转了伤害感受肽对毛喉素诱导的环AMP水平增加的抑制作用(IC50：2.58μM,使用1nM的伤害感受肽)。仅JTC-801不影响环AMP的产生[1]。 JTC-801对ORL1受体,人阿片类μ-,κ-和δ-受体的亲和力为8.2 nM,102.9 nM,1057.5 nM和8647.2 nM [2]。

[体内研究]

JTC-801(≥0.01mg/ kg,iv或1mg/kg,po)拮抗小鼠中的伤害感受肽诱导的异常性疼痛。在小鼠热板试验中,JTC-801将暴露反应潜伏期(ERL)延长至暴露的热刺激,最小有效剂量(MED)为0.01 mg/kg(静脉注射)或1 mg/kg(po)在大鼠福尔马林试验中,JTC- 801减少伤害性反应的第一和第二阶段,静脉内给药的MED为0.01mg/kg或口服给药为1mg/kg。 JTC-801的这种抗伤害感受作用不受纳洛酮(10mg/kg,sc)的抑制。 JTC-801拮抗ORL1受体反应,并且在急性疼痛动物模型中具有有效且有效的抗伤害感受作用,不仅通过静脉内注射而且还通过口服给药[1]。 JTC-801(0.3 mg/kg)可降低小鼠鞘内注射nociceptin诱导的异常性疼痛[2]。 JTC-801(6mg/kg ip,每日一次)可逆转SPS引起的机械异常性疼痛,热痛觉过敏,焦虑样行为和皮质醇降低。 JTC-801治疗还可逆转杏仁核和PAG中的NOP受体蛋白和mRNA上调。 JTC-801在SPS第21天阻断血清,CSF,PAG和海马中N/OFQ水平升高[3]。 JTC-801(0.05-5 mg/kg,ip)通过扭体试验和甩尾试验证实了N2O在129Sv小鼠中的镇痛作用[4]。

[激酶实验]

将表达人μ-阿片受体的CHO-K1细胞的膜悬浮于含有5mM MgCl 2和10％蔗糖的50mM Tris-HCl缓冲液（pH 7.4）中，在室温下与0.33nM 3H标记的二丙诺啡一起孵育2.5小时和各种浓度的JTC-801。使用Whatman 934-AH通过过滤收集膜，并用TopCount A9912V闪烁计数器计数放射性。用10μM纳洛酮测定非特异性结合（6.4％）。通过从总结合中减去非特异性结合来计算特异性结合。数据是平均值±SE（n = 3）。

[动物实验]

通过福尔马林刺激试验检测非特异性阿片拮抗剂纳洛酮对JTC-801和吗啡的抗伤害感受作用的拮抗作用。通过向每只大鼠的左后肢皮下注射50μL5％福尔马林诱导肢体舔响应。将前5分钟（从注射福尔马林后立即）和随后的15分钟（注射后15-30分钟）分别指定为第一和第二阶段。测量每个阶段期间的肢体舔时间并用作疼痛的指示。在注射福尔马林前15分钟，皮下给予纳洛酮（10mg / kg，溶于生理盐水中）。在注射福尔马林前5分钟，将JTC-801和吗啡溶解在5％山梨糖醇中，并分别以0.03和1.0mg / kg的剂量给予尾静脉。在福尔马林注射前60分钟口服施用JTC-801（3.0mg / kg）和吗啡（30mg / kg）。

[参考文献]

[1]. Yamada H, et al. Pharmacological profiles of a novel opioid receptor-like1 (ORL(1)) receptor antagonist, JTC-801. Br J Pharmacol, 2002, 135(2), 323-332.

[2]. Shinkai H, et al. 4-Aminoquinolines: novel nociceptin antagonists with analgesic activity. J Med Chem, 2000, 43(24), 4667-4677.

[3]. Zhang Y, et al. Nociceptin/orphanin FQ peptide receptor antagonist JTC-801 reverses pain and anxiety symptoms in a rat model of post-traumatic stress disorder. Br J Pharmacol. 2015 Jan;172(2):571-82.

[4]. Koyama T, et al. Nociceptin receptor antagonist JTC-801 inhibits nitrous oxide-induced analgesia in mice. J Anesth. 2009;23(2):301-3.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 沸点 ]:
580.9ºC at 760mmHg

[ 熔点 ]:
235℃

[ 分子式 ]:
C₂₆H₂₆ClN₃O₂

[ 分子量 ]:
447.957

[ 闪点 ]:
305.1ºC

[ 精确质量 ]:
447.171356

[ PSA ]:
77.24000

[ LogP ]:
6.97530

[ 外观性状 ]:
tan

[ 蒸汽压 ]:
1.73E-13mmHg at 25°C

[ 储存条件 ]:
Desiccate at RT

[ 水溶解性 ]:
DMSO: ≥20mg/mL

MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

安全信息

[ 符号 ]:

GHS07

[ 信号词 ]:
Warning

[ 危害声明 ]:
H319-H413

[ 警示性声明 ]:
P305 + P351 + P338

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

[ 风险声明 (欧洲) ]:
36

[ 安全声明 (欧洲) ]:
26

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

文献

Role of nociceptin/orphanin FQ and NOP receptors in the response to acute and repeated restraint stress in rats.

J. Neuroendocrinol. 24 , 1527-41, (2012)

Central nociceptin/orphanin FQ (N/OFQ)-expressing neurones are abundantly expressed in the hypothalamus and limbic system and are implicated in the regulation of activity of the hypothalamic-pituitary...

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