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BLU9931

BLU9931用途

BLU9931是一种有效的,选择性的和不可逆的 FGFR4 抑制剂,IC50 分别为3 nM。

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BLU9931名称

[ CAS 号 ]:
1538604-68-0

[ 中文名 ]:
BLU9931

[ 英文名 ]:
BLU-9931

[英文别名 ]:

blu9931
BLU-9931

BLU9931生物活性

[ 描述 ]:

BLU9931是一种有效的,选择性的和不可逆的 FGFR4 抑制剂,IC50 分别为3 nM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

FGFR1:591 nM (IC50)

FGFR2:493 nM (IC50)

FGFR3:150 nM (IC50)

FGFR4:3 nM (IC50)

[体外研究]

在MDA-MB-453细胞中,BLU9931有效抑制FGFR4信号通路的磷酸化。 BLU9931抑制表达完整FGFR4信号传导复合物的HCC细胞系的增殖,例如Hep 3B,HUH-7和JHH-7细胞系,EC 50 <1μM。 BLU9931还抑制具有完整FGFR4信号传导途径的PDX衍生细胞系的增殖[1]。 BLU9931在肝细胞癌模型中诱导肿瘤缩小,该模型表达由FGF19/FGFR4/KLB组成的功能性配体/受体复合物,并且增加了抗FGFR4剂的增加[2]。

[体内研究]

BLU9931(300mg/kg,po)导致肿瘤消退并且在携带FGF19-扩增的Hep 3B肝肿瘤的小鼠中防止这种体重减轻。在携带FGF19过表达PDX的LIXC012异种移植物的小鼠中,用BLU9931(300mg/kg,po)处理也导致肿瘤消退[1]。

[激酶实验]

在KM下对ATP进行FGFR激酶抑制测定。在存在或不存在给药浓度系列抑制剂的情况下，将皮摩尔至低纳摩尔浓度的FGFR蛋白在1x激酶反应缓冲液（KRB）中与1μMCSKtide和50至250μMμMATP在25℃温育90分钟。。通过添加终止缓冲液终止所有反应，并在Caliper EZReader2上读取板。 IC50值符合四参数log [Inhibitor]与具有浮动Hill Slope的响应模型。

[细胞实验]

将建立的和PDX衍生的HCC细胞系接种在96孔板中的相应生长培养基中，使其附着过夜，并用稀释系列的测试化合物处理两次细胞倍增时间。细胞活力由CellTiter-Glo测定，结果表示为减去背景的相对光单位，归一化为DMSO处理的对照。在剂量 - 反应曲线的顶部和底部平台之间以50％抑制确定相对EC 50值。

[动物实验]

BLU9931在0.5％羧甲基纤维素/ 1％吐温80中配制，并且每天两次作为悬浮液口服给药。将索拉非尼溶于Cremaphor：EtOH（1：1）中并用盐水或水稀释，得到储备溶液。索拉非尼每日口服一次。所有化合物剂量表示为mg / kg游离碱。对于PK-PD研究，每个治疗组包括3只小鼠。小鼠接受四剂化合物或载体。在最后一次给药后8,12,20和24小时收集血液和肿瘤。通过LC / MS-MS测定血浆中BLU9931的浓度。将每个肿瘤的一部分立即在液氮中冷冻并储存在-80℃。

[参考文献]

[1]. Hagel M, et al. First Selective Small Molecule Inhibitor of FGFR4 for the Treatment of Hepatocellular Carcinomas with an Activated FGFR4 Signaling Pathway. Cancer Discov. 2015 Apr;5(4):424-37.

[2]. Packer LM, et al. Paralog-Specific Kinase Inhibition of FGFR4: Adding to the Arsenal of Anti-FGFR Agents. Cancer Discov. 2015 Apr;5(4):355-7.

[相关活性小分子]

BLU9931物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₆H₂₂Cl₂N₄O₃

[ 分子量 ]:
509.384

[ 精确质量 ]:
508.106903

[ PSA ]:
85.37000

[ LogP ]:
5.13

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 折射率 ]:
1.677

[ 储存条件 ]:
-20℃

BLU9931

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BLU9931生物活性

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