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阿瑞吡坦

阿瑞吡坦用途

Aprepitant (MK-0869) 是选择性和高亲和力的神经激肽1受体拮抗剂,Kd 值为86 pM。

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阿瑞吡坦名称

[ CAS 号 ]:
170729-80-3

[ 中文名 ]:
阿瑞吡坦

[ 英文名 ]:
Aprepitant

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

Emend
aprepitant
S1189_Selleck
MK-0869
MK-869
Emend (TN)
[3H]-Aprepitant
L-754030
Fosaprepitant Impurity 8

阿瑞吡坦生物活性

[ 描述 ]:

Aprepitant (MK-0869) 是选择性和高亲和力的神经激肽1受体拮抗剂,Kd 值为86 pM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 神经激肽受体

信号通路 >> 神经信号通路 >> 神经激肽受体

研究领域 >> 神经疾病

[ 靶点 ]

Kd: 86 pM (Neurokinin 1 receptor)[1]

[体外研究]

Aprepitant降低代谢活性,估计IC50值为20μM。 Aprepitant诱导细胞生长抑制和G1细胞周期停滞。 Aprepitant显着诱导Nalm-6细胞凋亡,凋亡通过caspase-3激活介导。 Aprepitant(20μM)诱导p53积累和促凋亡p53靶基因的表达[2]。 Aprepitant(1,5,10μM)以剂量依赖性方式离体抑制来自抑郁和未抑制的HIV阴性个体的MDM中的HIV感染。 Aprepitant的IC90值相当于10μM,IC50值约为5μM[4]。

[体内研究]

Aprepitant可预防B. burgdorferi体内NHP感染诱导的NK-1R表达增加。 Aprepitant治疗可预防B. burgdorferi诱导的NHP脑脊液中CCL2蛋白水平的增加。 Aprepitant治疗可预防B. burgdorferi诱导的NHP背根神经节中CCL2和CXCL13 mRNA表达的增加,防止B. burgdorferi诱导的脊髓中CCL2,CXCL13,IL-17A和IL-6 mRNA表达的增加。 NHP中。阿瑞匹坦治疗减弱了B. burgdorferi感染引起的星形胶质细胞活性/数量的减少[1]。阿瑞匹坦(10mg/kg,ip)显着减弱小鼠中AMPH和可卡因产生的CPP表达和运动激活。相反,阿瑞匹坦显着增强吗啡产生的CPP的表达,同时显着抑制吗啡调节的小鼠的运动活性。 Aprepitant不会诱导显着的CPP或条件性位置厌恶或运动激活或抑制[3]。与未处理的对照相比,阿瑞吡坦(125mg /天,口服)导致病毒RNA的血浆水平降低1个对数[4]。

[细胞实验]

通过活细胞摄取噻唑基蓝四唑溴（MTT）来评估阿瑞吡坦对Nalm-6细胞代谢活性的抑制作用。将细胞以5000个细胞/孔的密度接种到96孔板上。在用5,10,15,20和30μM的阿瑞匹坦处理24,36和48小时后，将细胞进一步与100μLMTT（0.5mg / mL）在37℃温育3小时。未处理的细胞被定义为对照组。在用100μLDMSO溶解沉淀的甲+后，用ELISA读数器在578nm的波长下测量光密度测定。

[动物实验]

将15只恒河猴麻醉并用1×108活螺旋体鞘内接种到小脑延髓池中，而5只恒河猴未感染，并在取出等量的CSF后接受1mL RPMI 1640培养基。通过来自至少尸检组织样品的阳性培养证实了体内B.burgdorferi感染的建立。研究第一组动物2周，包括两只对照动物（其中一只用阿瑞匹坦治疗），两只感染和未治疗的动物，和两只用阿瑞匹坦治疗的感染动物。研究第二组动物4周，包括3只对照动物（其中一只用阿瑞匹坦治疗），5只感染和未治疗的动物，和4只用阿瑞匹坦治疗的感染动物。动物每天接受平均剂量的阿瑞匹坦每天28±6mg / kg，并且在接种前2天开始药物治疗。这些剂量与NHP中所选药物的标准兽医方案一致，并且研究的4周持续时间排除了在伯氏疏螺旋体感染后8周发生的神经病理学的发展。

[参考文献]

[1]. Martinez AN, et al. Aprepitant limits in vivo neuroinflammatory responses in a rhesus model of Lyme neuroborreliosis. J Neuroinflammation. 2017 Feb 15;14(1):37.

[2]. Bayati S, et al. Inhibition of tachykinin NK1 receptor using aprepitant induces apoptotic cell death and G1 arrest through Akt/p53 axis in pre-B acute lymphoblastic leukemia cells. Eur J Pharmacol. 2016 Nov 15;791:274-283.

[3]. Mannangatti P, et al. Differential effects of aprepitant, a clinically used neurokinin-1 receptor antagonist on the expression of conditioned psychostimulant versus opioid reward. Psychopharmacology (Berl). 2017 Feb;234(4):695-705.

[4]. Barrett JS, et al. Pharmacologic rationale for the NK1R antagonist, aprepitant as adjunctive therapy in HIV. J Transl Med. 2016 May 26;14(1):148.

[相关活性小分子]

阿瑞吡坦物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 熔点 ]:
75-76 °C(lit.)

[ 分子式 ]:
C₂₃H₂₁F₇N₄O₃

[ 分子量 ]:
534.427

[ 精确质量 ]:
534.150208

[ PSA ]:
83.24000

[ LogP ]:
4.23

[ 外观性状 ]:
灰白色至淡黄色水晶般的固体

[ 折射率 ]:
1.564

[ 储存条件 ]:
-20°C Freezer

[ 水溶解性 ]:
水溶性：不溶；微溶：乙醇

阿瑞吡坦安全信息

[ 符号 ]:

GHS07

[ 信号词 ]:
Warning

[ 危害声明 ]:
H319

[ 警示性声明 ]:
P305 + P351 + P338

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xn,Xi

[ 风险声明 (欧洲) ]:
R20/21/22:Harmful by inhalation, in contact with skin and if swallowed . R36/37/38:Irritating to eyes, respiratory system and skin .

[ 安全声明 (欧洲) ]:
S26-S36

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

[ WGK德国 ]:
3

阿瑞吡坦合成路线

详细合成路线

阿瑞吡坦上下游产品

阿瑞吡坦上游产品

阿瑞吡坦下游产品

阿瑞吡坦制备

2-(R)-[1-(R)-[3,5-双(四氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉(R)樟脑磺酸盐和碳酸钾溶于二甲基甲
酰胺，在22℃加入3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的二甲基甲酰胺溶液，搅拌，加入水，用冰浴冷却。过滤收集结晶，水洗，干燥，得阿瑞吡坦。