< 生产厂家价格 >

SHP-099盐酸盐

SHP-099盐酸盐用途

SHP099 hydrochloride是有效,选择性,有口服活性的 SHP2 抑制剂,IC50值为70 nM。

点击显示

SHP-099盐酸盐名称

[ CAS 号 ]:
1801747-11-4

[ 中文名 ]:
SHP-099盐酸盐

[ 英文名 ]:
SHP099 hydrochloride

[英文别名 ]:

SHP099 hydrochloride
SHP099 (hydrochloride)

SHP-099盐酸盐生物活性

[ 描述 ]:

SHP099 hydrochloride是有效,选择性,有口服活性的 SHP2 抑制剂,IC50值为70 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 磷酸酶

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 70 nM (SHP2)[1]

[体外研究]

SHP099与SHP2的X射线共晶显示出与碱性胺和Phe113骨架羰基的新相互作用。 SHP099显示细胞增殖抑制(KYSE-520模型),IC50为1.4μM。 SHP099显示出高溶解度和高渗透性,在Caco-2细胞中没有明显的外排[1]。 SHP099同时结合N末端SH2,C末端SH2和蛋白酪氨酸磷酸酶结构域的界面,从而通过变构机制抑制SHP2活性。 SHP099抑制RAS-ERK信号通路抑制受体-酪氨酸激酶驱动的人类癌细胞的增殖[2]。

[体内研究]

在单剂量30和100mg/kg(分别为红色和蓝色线)后,在异种移植物中观察到药效标记物p-ERK的剂量依赖性暴露和调节。每日口服剂量10或30mg/kg分别产生19％和61％的肿瘤生长抑制。肿瘤停滞达到100 mg/kg [1]。

[激酶实验]

使用其中0.5nM的SHP2与0.5μM的肽IRS1_pY1172（dPEG8）pY1222一起温育的测定监测来自测试化合物（SHP099）浓度的SHP2对0.003-100μM的抑制。在替代底物上孵育30-60分钟后，将DiFMUP加入到反应中并在25℃下孵育30分钟。然后通过加入5μL的160μMbpV（Phen）溶液淬灭反应。使用酶标仪监测荧光信号，分别使用340nm和450nm的激发和发射波长[1]。

[细胞实验]

将细胞接种在96孔板上的100μL培养基中。在细胞铺板后24小时加入具有各种浓度（1.25,2.5,5,10,20μM）的SHP099。在第5天，加入50μLCelltiter-Glo试剂，并确定发光信号[1]。

[参考文献]

[1]. Garcia Fortanet J, et al. Allosteric Inhibition of SHP2: Identification of a Potent, Selective, and Orally Efficacious Phosphatase Inhibitor. J Med Chem. 2016 Sep 8;59(17):7773-82.

[2]. Chen YN, et al. Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases. Nature. 2016 Jul 7;535(7610):148-52.

[3]. Carmine Fedele, et al. SHP2 Inhibition Abrogates MEK inhibitor Resistance in Multiple Cancer Models. bioRxiv. April 25, 2018.

[相关活性小分子]