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埃罗替尼

埃罗替尼用途

Erlotinib是一种治疗非小细胞肺癌的药物。抑制纯化 EGFR 激酶的 IC50 为2 nM。

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埃罗替尼名称

[ CAS 号 ]:
183321-74-6

[ 中文名 ]:
埃罗替尼

[ 英文名 ]:
Erlotinib

[中文别名 ]:

厄洛替尼

[英文别名 ]:

Erlotinib base
nchembio866-comp3
Erlotinib
Tarceva
UNII-J4T82NDH7E
ERLOTINIB HCL
Erlotinib,OS-774
MFCD07781272
OSI 744

埃罗替尼生物活性

[ 描述 ]:

Erlotinib是一种治疗非小细胞肺癌的药物。抑制纯化 EGFR 激酶的 IC50 为2 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> EGFR

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> EGFR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

EGFR:2 nM (IC50, Cell Free Assay)

[体外研究]

厄洛替尼(CP-358,774)也是EGFR重组细胞内(激酶)结构域的有效抑制剂,IC50为1 nM。厄洛替尼强烈抑制DiFi细胞的增殖,对于8天的增殖试验,IC50为100 nM [1]。与单独的任一种药剂相比,B-DIM和厄洛替尼(2μM)的组合导致BxPC-3细胞中集落形成的显着抑制。与单独使用任一种药物的细胞凋亡作用相比,B-DIM和厄洛替尼(2μM)的组合仅在BxPC-3细胞中导致显着的细胞凋亡诱导[2]。

[体内研究]

在实验条件下,与未处理对照相比,B-DIM和厄洛替尼(50mg/kg,ip)处理组合显示肿瘤重量显着降低(P <0.01)[2]。与CP +载体(V)大鼠相比,厄洛替尼(20mg/kg,po)显着减弱顺铂(CP)诱导的体重(BW)损失(P <0.05)。厄洛替尼治疗显着改善CP-N(正常对照组,NC)大鼠的肾功能。 CP +厄洛替尼(E)大鼠血清肌酐(s-Cr)水平显着降低(P <0.05),血尿素氮(BUN)(P <0.05),尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)指数(P <0.05),与CP + V大鼠相比,尿量(UV)(P <0.05)和Cr清除率(Ccr)显着增加(P <0.05)[3]

[激酶实验]

激酶反应在50μL50mM HEPES（pH 7.3）中进行，含有125 mM NaCl，24 mM MgCl 2,0.1 mMNa3VO4,20μMATP，1.6μg/ mL EGF和15 ng EGFR，从A431中亲和纯化细胞膜。加入DMSO中的化合物，使DMSO的最终浓度为2.5％。通过添加ATP引发磷酸化，并在室温下继续进行8mm，持续摇动。通过抽吸反应混合物终止激酶反应，并用洗涤缓冲液洗涤4次。通过用50μL每孔HRP-缀合的PY54抗磷酸酪氨酸抗体孵育25mim来测量磷酸化PGT，在封闭缓冲液（3％BSA和0.05％Tween 20的PBS溶液）中稀释至0.2μg/ mL。通过抽吸除去抗体，并用洗涤缓冲液洗涤板4次。通过添加每孔50μL的TMB微孔过氧化物酶底物来培养结肠信号，并通过添加0.09M硫酸（每孔50μL）来终止。通过测量450nm处的吸光度来估计磷酸酪氨酸。对照的信号通常为0.6-1.2吸光度单位，在没有AlP，EGFR或POT的孔中基本上没有背景，并且与孵育10毫米的时间成比例[1]。

[细胞实验]

为了测试用B-DIM，厄洛替尼或其组合处理的细胞的活力，将BxPC-3和MIAPaCa细胞接种（每孔3,000-5,000）在96孔板中并在37℃温育过夜。最初测试B-DIM（10-50μM）和厄洛替尼（1-5μM）的浓度范围。基于初始结果，选择B-DIM（20μM）和厄洛替尼（2μM）的浓度用于所有测定。 B-DIM（20μM），厄洛替尼（2μM）和组合对BxPC-3和MIAPaCa细胞的作用在72小时后通过标准MTT测定法测定并重复三次。通过Tecan微孔板荧光计在595nm处测量颜色强度。 DMSO处理的细胞被认为是未处理的对照并且被指定为100％的值。除上述检测外，我们还进行了克隆形成试验，以评估治疗效果[2]。

[动物实验]

小鼠[2]将雌性ICR-SCID（6-7周龄）小鼠随机分成下列治疗组（n = 7）:( a）未治疗的对照; （b）仅B-DIM（50 mg / kg体重），每天一次胃内注射; （c）厄洛替尼（50mg / kg体重），每天腹腔注射15天;和（d）B-DIM和厄洛替尼，按照时间表进行个别治疗。在最后一剂治疗后第3天处死所有小鼠，并测定它们的体重。将组织的一部分在液氮中快速冷冻并储存在-70℃以备将来使用，另一部分在福尔马林中固定并加工成石蜡块。固定组织切片的H＆E染色用于确认每个胰腺中肿瘤的存在。大鼠[3]使用体重为180至210g的6周龄雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠。顺铂（CP）在盐水中以1mg / mL的浓度新鲜制备，然后在第0天以7mg / kg的剂量腹膜内注射SD大鼠（n = 28）。为了研究厄洛替尼的作用，28 CP -N-大鼠分为两组。从第-1天开始，每天通过口服管饲给每只动物的单独组（n = 14）施用厄洛替尼（20mg / kg）（CP + E，n = 14）或载体（CP + V，n = 14）（在CP注射前24小时至第3天。媒介物处理组接受等量的盐水。将6周龄的5只雄性SD大鼠用作正常对照组（NC，n = 5）。从第-1天到第3天，通过口服管饲法每天给NC大鼠施用等量的盐水。在第4天（CP注射后96小时），将每只大鼠麻醉并在心脏穿刺后通过放血处死;通过心脏穿刺收集血液并收集肾脏。肾组织分裂;将分开的部分在液氮中快速冷冻或在2％多聚甲醛/磷酸盐缓冲盐水（PBS）中固定以备后用。所有手术均在乙醚气体麻醉下进行，并且尽一切努力使痛苦最小化。

[参考文献]

[1]. Moyer JD, et al. Induction of apoptosis and cell cycle arrest by CP-358,774, an inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase. Cancer Res. 1997, 57(21), 4838-4848.

[2]. Ali S, et al. Apoptosis-inducing effect of erlotinib is potentiated by 3,3'-diindolylmethane in vitro and in vivo using an orthotopic model of pancreatic cancer. Mol Cancer Ther, 2008, 7(6), 1708-1719.

[3]. Wada Y, et al. Epidermal growth factor receptor inhibition with erlotinib partially prevents cisplatin-induced nephrotoxicity in rats. PLoS One. 2014 Nov 12;9(11):e111728.

[相关活性小分子]

埃罗替尼物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
553.6±50.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
223 - 228ºC

[ 分子式 ]:
C₂₂H₂₃N₃O₄

[ 分子量 ]:
393.436

[ 闪点 ]:
288.6±30.1 °C

[ 精确质量 ]:
393.168854

[ PSA ]:
74.73000

[ LogP ]:
2.39

[ 外观性状 ]:
白色至灰白色粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.5 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.615

[ 储存条件 ]:
2~8°C

埃罗替尼安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

埃罗替尼合成路线

详细合成路线

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