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4-(4\'-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉

用途

JANEX-1 是一种有效的特异性 JAK3 抑制剂,Ki 为 2.3 μM,IC50 为 78 μM,JANEX-1 不抑制 JAK1 和 JAK2。

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名称

[ CAS 号 ]:
202475-60-3

[ 中文名 ]:
4-(4-羟基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉

[ 英文名 ]:
JANEX-1

[英文别名 ]:

4-[(6,7-Dimethoxy-4-quinazolinyl)amino]phenol
4-[(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]phenol
Phenol, 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)amino]-
4-(4-hydroxyphenylamino)-6,7-dimethoxyquinazoline
JAK3 INHIBITOR I
JANEX-1

生物活性

[ 描述 ]:

JANEX-1 是一种有效的特异性 JAK3 抑制剂,Ki 为 2.3 μM,IC50 为 78 μM,JANEX-1 不抑制 JAK1 和 JAK2。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

JAK3:78 μM (IC50)

[体外研究]

JANEX-1(WHI-P131)显示有效的JAK3抑制活性(IC50为78μM),不抑制JAK1和JAK2,ZAP/SYK家族酪氨酸激酶SYK,TEC家族酪氨酸激酶BTK,SRC家族酪氨酸激酶LYN ,或受体家族酪氨酸激酶胰岛素受体激酶,即使浓度高达350μM。 JANEX-1在表达JAK3的人白血病细胞系NALM-6和LC1; 19中诱导细胞凋亡,但在黑素瘤(M24-MET)或鳞状细胞癌(SQ20B)细胞中不诱导细胞凋亡。 WHI-P131抑制JAK3阳性白血病细胞系DAUDI,RAMOS,LC1; 19,NALM-6,MOLT-3和HL-60(但不是JAK3阴性BT-20乳腺癌,M24-MET黑素瘤)的克隆生长,或SQ20B鳞状细胞癌细胞系)以浓度依赖性方式。 WHI-P131以浓度依赖性方式抑制克隆生长,NALM-6细胞的EC50为24.4μM,DAUDI细胞的EC50为18.8μM。在100μM时,WHI-P131抑制这些白血病细胞系的体外集落形成> 99％。相反,JANEX-1不抑制JAK3阴性M24-MET黑色素瘤或SQ20B鳞状细胞癌细胞系的克隆生长[1]。

[体内研究]

JANEX-1的剂量范围为5至100mg/kg。 CPK活性的评估显示剂量-反应曲线,有效剂量50(ED50)值为7.44mg/kg。接受JANEX-1的小鼠显示出显着降低的CPK和LDH水平。此外,与I/R操作的小鼠(65.64±3.76％)相比,JANEX-1治疗小鼠的梗塞面积(30.16±2.79％)显着降低[2]。 JANEX-1(WHI-P131)被迅速吸收,达到最大血浆JANEX-1浓度(tmax)的时间为24.7±1.7分钟。 JANEX-1迅速消除,消除半衰期为45.6±5.5分钟。虽然预测的最大血浆JANEX-1浓度为10.5±0.8μM,这仅是静脉注射相同推注剂量后Cmax的一半,但ip生物利用度为94.6％且全身暴露水平(即AUC)非常相似静脉注射后观察到的结果(17.1±2.2μM•h对比18.1±1.2μM•h)[3]。

[细胞实验]

以下细胞系用于各种生物学测定：NALM-6（pre-B-ALL），LC1; 19（pre-B-ALL），DAUDI（B-ALL），RAMOS（B-ALL），MOLT-3 （T细胞ALL），HL60（急性髓性白血病），BT-20（乳腺癌），M24-MET（黑素瘤），SQ20B（鳞状细胞癌）和PC3（前列腺癌）。这些细胞系在培养基中维持。将细胞以50×104细胞/孔的密度接种在6孔组织培养板中，在含有不同浓度的JANEX-1（0.1,0.2,0.3,0.4和0.5nM）的处理培养基中培养24-48小时。在37℃，潮湿的5％CO 2气氛中。使用ApopTag凋亡检测试剂盒[1]通过原位TdT介导的dUTP末端标记试验检测细胞用JANEX-1处理后的细胞凋亡变化。

[动物实验]

小鼠[2]使用无病原体的8周龄雄性JAK3 - / - （129S4-Jak3tm1Ljb）和C57BL / 6J小鼠。在局部缺血前1小时，以20mg / kg（腹膜内）的剂量用JANEX-1处理小鼠。大鼠[3]将雄性Lewis大鼠分成两个实验组，每组5只，并通过阴茎背静脉或腹腔注射单次3.3mg / kg推注剂量的JANEX-1。用甲氧基荧光素麻醉大鼠，静脉注射前或分别在5,10和30分钟以及1,1,5,2,3,4和6小时从大鼠尾静脉采集血样（0.2mL）或在ip注射后5,10,15,30和45分钟以及1,1.5,2,3,4,5和7小时。

[参考文献]

[1]. Sudbeck EA, et al. Structure-based design of specific inhibitors of Janus kinase 3 as apoptosis-inducing antileukemic agents. Clin Cancer Res. 1999 Jun;5(6):1569-82.

[2]. Oh YB, et al. Inhibition of Janus activated kinase-3 protects against myocardial ischemia and reperfusion injury in mice. Exp Mol Med. 2013 May 17;45:e23

[3]. Uckun FM, et al. In vivo toxicity and pharmacokinetic features of the janus kinase 3 inhibitor WHI-P131 [4-(4'hydroxyphenyl)-amino-6,7- dimethoxyquinazoline. Clin Cancer Res. 1999 Oct;5(10):2954-62.

[4]. Xia F, et al. IL4 (interleukin 4) induces autophagy in B cells leading to exacerbated asthma. Autophagy. 2018;14(3):450-464.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
468.1±40.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₆H₁₅N₃O₃

[ 分子量 ]:
297.309

[ 闪点 ]:
236.9±27.3 °C

[ 精确质量 ]:
297.111328

[ PSA ]:
76.50000

[ LogP ]:
2.73

[ 外观性状 ]:
light yellow solid

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.2 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.689

[ 储存条件 ]:
-20℃

4-(4\'-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉

用途

名称

生物活性

物理化学性质

合成路线

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