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Reparixin L-赖氨酸盐

Reparixin L-赖氨酸盐用途

Reparixin L-lysine salt是趋化因子受体1/2 (CXCR1/2)活化的变构抑制剂。

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Reparixin L-赖氨酸盐名称

[ CAS 号 ]:
266359-93-7

[ 中文名 ]:
Reparixin L-赖氨酸盐

[ 英文名 ]:
Reparixin L-lysine salt

[英文别名 ]:

Reparixin L-lysine salt
Repertaxin L-lysine salt
CS-1380
Reparixin (L-lysine salt)

Reparixin L-赖氨酸盐生物活性

[ 描述 ]:

Reparixin L-lysine salt是趋化因子受体1/2 (CXCR1/2)活化的变构抑制剂。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> CXCR

信号通路 >> 免疫及炎症 >> CXCR

研究领域 >> 炎症/免疫

[ 靶点 ]

CXCR1wt:5.6 nM (IC50, in L1.2 cells)

CXCR1Ile43Val:80 nM (IC50, in L1.2 cells)

CXCR1:1 nM (IC50, in cells)

CXCR2:∼100 nM (IC50, in cells)

[体外研究]

Reparixin是CXCL8诱导的人PMN生物活性的有效功能抑制剂,对CXCR1具有显着的选择性(约400倍),如CXCR1/L1.2和CXCR2/L1.2转染细胞和人类的特异性实验所示中性粒细胞。在表达Ile43Val CXCR1突变体的L1.2细胞中,Reparixin的功效显着降低(分别为CXCR1 wt和CXCR1 Ile43Val的IC50值为5.6 nM和80 nM)[1]。瑞帕利辛是IL-8受体的非竞争性变构抑制剂,其抑制CXCR1活性的效力比CXCR2高400倍[2]。

[体内研究]

在静脉内施用[14 C] -Reparixin L-赖氨酸盐后,在大鼠和狗中研究了瑞帕利辛的药代动力学和代谢。 Reparixin的血浆蛋白结合在实验室动物和人类中> 99％,高达50μg/ mL,但在较高浓度时较低。尽管放射性迅速分布到大鼠组织中,但大鼠和狗的Vss都很低(约0.15L/kg)。然而,Reparixin在大鼠(t1/2~0.5 h)中的消除速度比在狗中快(t1/2~10 h)[3]。

[细胞实验]

L1.2将细胞悬浮液（1.5-3×106个细胞/ mL）在载体或瑞帕利辛（1nM-1μM）存在下于37℃温育15分钟，然后在上部隔室中一式三份接种。趋化室。将不同的激动剂以下列浓度接种在室的下部隔室中：1nM CXCL8,0.03nM fMLP，10nM CXCL1,2.5nM CCL2,30nM C5a。将趋化室在37℃空气中与5％CO 2温育45分钟（人PMN）或2小时（单核细胞）。在孵育结束时，除去过滤器，固定并染色，并且在样品编码后对每个迁移孔计数高放大倍数（100×）的五个油浸场。使用5μm孔径的Transwell过滤器评估L1.2迁移[1]。

[动物实验]

大鼠和狗[3]使用雄性和雌性Sprague-Dawley CD（白化）大鼠和雄性Lister Hooded（部分着色）大鼠。使用雄性和雌性比格犬（年龄约15个月，给药时体重范围8.3-9.4kg）。给大鼠和狗静脉内给予再纯化的[14 C] - 雷帕菌素游离酸和等量的L-赖氨酸，用无菌等渗（0.9％，w / v）盐水溶液中的瑞帕利辛L-赖氨酸盐进行适当的放射性稀释。通过推注注射到尾静脉中，以5mL / kg（30mg游离Reparixin / kg）的剂量体积给大鼠施用总药物浓度9mg / mL的溶液。通过推注注射到浅表前肢静脉，给予狗以0.5mL / kg（33mg游离瑞帕利辛/ kg）的剂量体积的总药物浓度100mg / mL的溶液。

[参考文献]

[1]. Moriconi A, et al. Design of noncompetitive interleukin-8 inhibitors acting on CXCR1 and CXCR2. J Med Chem. 2007 Aug 23;50(17):3984-4002.

[2]. Bertini R, et al. Receptor binding mode and pharmacological characterization of a potent and selective dual CXCR1/CXCR2non-competitive allosteric inhibitor. Br J Pharmacol. 2012 Jan;165(2):436-54.

[3]. Midgley I, et al. Species differences in the pharmacokinetics and metabolism of reparixin in rat and dog. Xenobiotica. 2006 May;36(5):419-40

[4]. Catrina, Anca, et al. METHODS AND COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF BONE LOSS AND/OR PAIN. US 20170105971 A1.

[5]. Bertini R, et al. Noncompetitive allosteric inhibitors of the inflammatory chemokine receptors CXCR1 and CXCR2: prevention of reperfusion injury. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Aug 10;101(32):11791-6.

[相关活性小分子]