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索拉非尼

索拉非尼用途

Sorafenib (Bay 43-9006) 是有效的多激酶抑制剂,抑制Raf-1,B-Raf 和 VEGFR-3 的 IC50 分别为6 nM,20 nM,22 nM。
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索拉非尼作用

索拉非尼是一种靶向生长信号和血管生成的合成化合物。 索拉非尼阻断酶RAF激酶,这是控制细胞分裂和增殖的RAF / MEK / ERK信号通路的关键组分; 此外,索拉非尼抑制VEGFR-2 / PDGFR-β信号级联反应,从而阻断肿瘤血管生成。
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索拉非尼名称

[ CAS 号 ]:
284461-73-0

[ 中文名 ]:
索拉非尼

[ 英文名 ]:
Sorafenib

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

索拉非尼生物活性

[ 描述 ]:

Sorafenib (Bay 43-9006) 是有效的多激酶抑制剂,抑制Raf-1,B-Raf 和 VEGFR-3 的 IC50 分别为6 nM,20 nM,22 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬
信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Kit
信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FLT3
信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> PDGFR
信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 拉夫
信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> VEGFR
研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

VEGFR3:20 nM (IC50)

Braf:22 nM (IC50)

Raf-1:6 nM (IC50)

VEGFR2:90 nM (IC50)

PDGFRβ:57 nM (IC50)

BrafV599E:38 nM (IC50)

c-Kit:68 nM (IC50)

Flt3:58 nM (IC50)


[体外研究]

索拉非尼(BAY 43-9006)也抑制BRAFwt(IC50 = 22 nM),BRAFV599E(IC50 = 38 nM),VEGFR-2(IC50 = 90 nM),VEGFR-3(IC50 = 20 nM),PDGFR-β(IC50)在生化测定中,= 57nM),c-KIT(IC50 = 68nM)和Flt3(IC50 = 58nM)。在MDA-MB-231乳腺癌细胞中,索拉非尼完全阻断MAPK途径的活化。细胞与索拉非尼预孵育(0.01至3μM),并且基础MEK 1/2和ERK 1/2磷酸化的剂量依赖性抑制(分别为IC 50,40和100 nM)[1]。

[体内研究]

索拉非尼在人肿瘤异种移植模型组中表现出广泛的口服抗肿瘤功效。索拉非尼口服7.5至60毫克/千克。相对于相应的对照组,在任何治疗组中没有致死性并且体重减轻没有增加。每日口服索拉非尼(30至60 mg/kg)可在治疗期间在六种模型中的五种中产生完全的肿瘤停滞[1]。二乙基亚硝胺(DENA)组的存活率为73.3%,索拉非尼组为83.3%,而正常对照组为100%。与正常对照组相比,DENA组显示肝脏指数显着增加(1.51倍增加,p <0.05),而与DENA组相比,索拉非尼治疗显示肝脏指数显着降低(p <0.05)。索拉非尼组的肝脏指数显着降低至低于正常对照组的值[2]。

[激酶实验]

为了测试化合物对各种RAF激酶同种型的抑制作用,将索拉非尼加入到Raf-1(80 ng),wt BRAF或V599E BRAF(80 ng)与MEK-1(1μg)在测定缓冲液[20 mM Tris]中的混合物中(pH 8.2),100mM NaCl,5mM MgCl 2和0.15%β-巯基乙醇],终浓度为1%DMSO。通过添加25μL10μMγ-[33P] ATP(400Ci / mol)引发RAF激酶测定(终体积50μL),并在32℃下孵育25分钟。通过过滤将磷酸化的MEK-1收获到磷酸纤维素垫上,并使用1%磷酸洗去未结合的放射性。通过微波加热干燥后,使用β板计数器来量化过滤器结合的放射性[1]。

[细胞实验]

将MDA-MB-231人乳腺癌细胞系以每孔2×10 5个细胞接种在DMEM生长培养基(10%热灭活的FCS)中的12孔组织培养板中过夜。用无血清培养基洗涤细胞一次,并在补充有0.1%不含脂肪酸的BSA的DMEM中孵育,所述BSA含有各种浓度的BAY 43-9006(0.01,0.03,0.1,0.3,1,3μM)在0.1%DMSO中的120分钟测量基础pMEK 1/2,pERK 1/2或pPKB的变化。用冷PBS(含有0.1mM钒酸盐的PBS)洗涤细胞,并在含有蛋白酶抑制剂的1%(v / v)Triton X-100溶液中裂解。通过离心澄清裂解物,进行SDS-PAGE,转移至硝酸纤维素膜,在TBS-BSA中封闭,并用抗pMEK 1/2(Ser217 / Ser221; 1:1000),抗MEK 1/2,抗探测。 -pERK 1/2(Thr202 / Tyr204; 1:1000),抗ERK1 / 2,抗-pPKB(Ser473; 1:1000)或抗PKB一抗。用辣根过氧化物酶(HRP)偶联的二抗开发印迹,并用Amersham ECL试剂在Amersham Hyperfilm上开发[1]。

[动物实验]

小鼠[1]使用雌性NCr-nu / nu小鼠。携带75至150mg肿瘤的小鼠用索拉非尼(7.5至60mg / kg)口服治疗,每天施用9天。在每个模型中,索拉非尼产生剂量依赖性肿瘤生长抑制,没有毒性迹象,通过相对于对照动物增加的体重减轻或药物相关致死率来测量。与抗肿瘤效力研究平行,另外一组4只带有100至200mg肿瘤的小鼠用载体或索拉非尼(30至60mg / kg)口服治疗,每天给药5天,这是产生完整肿瘤的最短治疗持续时间。治疗组停滞。大鼠[2]在该研究中,使用100至120g雄性白化病大鼠。在适应期后,将大鼠称重并随机分成三组:第1组(正常对照组; n = 10)每天给予载体8周。第2组(DENA组; n = 15)接受ip单剂量的200mg / kg DENA。第3组(索拉非尼组; n = 12)在DENA ip注射后6周,以10mg / kg的剂量口服给予索拉非尼,持续2周。在实验结束时(8周),将大鼠称重,用乙醚麻醉并杀死,解剖它们的肝脏。将新鲜肝脏用冰冷的盐水洗涤两次,用干净的纸巾擦干,并称重。肝脏指数计算为肝脏重量(g)/最终体重(g)×100。将肝脏分成五部分:一部分保存在10%福尔马林中用于组织病理学检查,另一部分立即在液氮中冷冻并储存在-80℃。

[参考文献]

[1]. Wilhelm SM, et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res. 2004 Oct 1;64(19):7099-109.

[2]. El-Ashmawy NE, et al. Sorafenib effect on liver neoplastic changes in rats: more than a kinase inhibitor. Clin Exp Med. 2016 Apr 16.

[3]. Jin W, et al. Long non-coding RNA TUC338 is functionally involved in sorafenib-sensitized hepatocarcinoma cells by targeting RASAL1. Oncol Rep. 2017 Jan;37(1):273-280.

[4]. Li M, et al. Activation of an AKT/FOXM1/STMN1 pathway drives resistance to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer. Br J Cancer. 2017 Aug 29.


[相关活性小分子]

吡昔替尼 | 尼达尼布 | 1,3-二氢-3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮 | 吉瑞替尼 | 甲磺酸阿帕替尼 | 奎扎替尼 | PLX8394 | 多马莫德 | [1-[2-[5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯并咪唑-1-基]喹啉-8-基]哌啶-4-基]胺 | 帕西替尼(SB1518) | PD173074 | PLX-4720 | Encorafenib | LY3009120 | Foretinib

索拉非尼物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
523.3±50.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
202-204°C

[ 分子式 ]:
C21H16ClF3N4O3

[ 分子量 ]:
464.825

[ 闪点 ]:
270.3±30.1 °C

[ 精确质量 ]:
464.086304

[ PSA ]:
92.35000

[ LogP ]:
5.16

[ 外观性状 ]:
白色至灰白色固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.4 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.626

[ 储存条件 ]:
-20°C Freezer

索拉非尼安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

[ 风险声明 (欧洲) ]:
R36/37/38:Irritating to eyes, respiratory system and skin .

[ 安全声明 (欧洲) ]:
S26-S37/39

[ WGK德国 ]:
2

[ RTECS号 ]:
HM1650000

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2018-11-06 11:36:30

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