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AVE 0991

AVE 0991用途

AVE 0991是非多肽,有口服活性的血管紧张素-(1-7)受体激动剂,IC50 为21 nM。
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AVE 0991名称

[ CAS 号 ]:
304462-19-9

[ 中文名 ]:
AVE 0991

[ 英文名 ]:
AVE 0991

[英文别名 ]:

AVE 0991生物活性

[ 描述 ]:

AVE 0991是非多肽,有口服活性的血管紧张素-(1-7)受体激动剂,IC50 为21 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 血管紧张素受体
研究领域 >> 心血管疾病

[ 靶点 ]

IC50: 21±35 nM (Ang-(1-7) receptor)[1]


[体外研究]

AVE 0991是一种非肽化合物,其在内皮上引起类似于Ang-(1-7)的作用。 AVE 0991和未标记的Ang-(1-7)竞争[125 I] -Ang-(1-7)与牛主动脉内皮细胞膜的高亲和力结合,IC 50分别为21±35和220±280nM。 AVE 0991钠盐和Ang-(1-7)(均为10μM)的NO和O2释放峰值浓度没有显着差异(NO:295±20和270±25 nM; O2-:18±2和20 ±4 nM)。然而,与Ang-(1-7)相比,AVE 0991的生物活性NO释放量高约5倍[1]。

[体内研究]

与媒介物处理的动物相比,AVE 0991(0.58nmol / g)在WT小鼠中产生水利尿的显着降低(0.06±0.03mL对比0.27±0.05;每组n = 9; P <0.01)。 AVE 0991(AVE)的抗利尿作用与尿渗透压的增加相关(1669±231.0mOsm / KgH2O对载体处理的小鼠中的681.1±165.8mOsm / KgH2O; P <0.01)。 Mas的遗传缺失消除了AVE 0991在水负荷期间的抗利尿作用(在AVE 0991处理的小鼠中0.37±0.10mL [n = 9]对0.27±0.03mL [n = 11])。如在C57BL / 6小鼠中观察到的,在载水瑞士小鼠中施用AVE 0991(0.58nmol / g)也与载体处理的动物相比产生显着的尿量减少(0.13±0.05mL [n = 16]对比0.51±0.04 mL [n = 40]; P <0.01)[2]。用AVE-0991治疗一周后,灌注压显着降低(载体治疗大鼠为56.55±0.86 vs. 68.73±0.69 mmHg),收缩期张力增加(11.40±0.05对比载体中9.84±0.15 g)处理大鼠),张力上升率(+ dT / dt;载体处理大鼠为184.30±0.50对155.20±1.97 g / s),张力下降率(-dT / dt; 179.60±1.39对150.80±2.42)载体处理的大鼠中的g / s)。心率(HR)略有增加(载体治疗大鼠为220.40±0.71对214.20±0.74次/分钟[3]。

[溶解度]

体外:

在DMSO中10mM

体内:1.AVE 0991(AVE)在载体(10%DMSO溶于玉米油)中制备[1]。

[储备液]

1 mM 1.7220 mL 8.6100 mL 17.2200 mL
5 mM 0.3444 mL 1.7220 mL 3.4440 mL
10 mM 0.1722 mL 0.8610 mL 1.7220 mL

[激酶实验]

进行[125 I] -Ang-(1-7)的结合。简言之,将来自原代培养的牛主动脉内皮细胞(BAEC,第1代)的100μg膜在25℃下在HEPES缓冲盐水(10mM HEPES,0.1M NaCl,5)中以200μL的总体积温育45分钟。含有0.2%BSA的mM MgCl 2和蛋白酶抑制剂混合物Complete(Boehringer Mannheim)。通过减去非特异性结合(40%至50%)来计算[125 I] -Ang-(1-7)的可饱和结合,在10μM未标记的Ang-(1-7)存在下测定总结合。在10nM [125 I] -Ang-(1-7)存在下进行增加浓度的AVE 0991和未标记的Ang-(1-7)的竞争实验。通过在预浸有1%BSA的Durapore过滤器(0.65μm,Opak 96孔板)上真空过滤(≤15mmHg)终止测定。用每100μLPBS(50mM,NaHPO 4和0.15M NaCl,pH 7.2)洗涤滤膜3次。用γ计数器[1]量化干燥过滤器上的放射性。

[细胞实验]

猴肾(COS)细胞和中国仓鼠卵巢(CHO)细胞用巨细胞病毒启动子驱动的大鼠Mas cDNA稳定转染,并用新霉素选择。将125I-Ang-(1-7)(0.5×10-9mol / L)在24孔板中于4℃在0.3mL补充有0.2%BSA的无血清培养基(DMEM)中孵育60分钟,在存在或不存在AVE 0991(AVE,10-10至-5mol / L)的情况下,0.005%杆菌肽,0.1mol / L PMSF和0.5mol / L邻二氮杂菲与Mas转染的COS细胞。用冰冷的无血清DMEM洗涤2次后,用0.1%Triton X-100破碎细胞。在γ计数器中测量结合的放射性。在存在或不存在AVE的情况下,使用2×10-9mol / L罗丹明标记的Ang-(1-7)在类似条件下进行罗丹明-Eng-(1-7)在Mas转染的CHO细胞中的结合( 10-6mol / L),CV11974(10-6mol / L)或PD123319(10-6mol / L)。 NSB在10-6 mol / L Ang-(1-7)[1]存在下测定。

[动物实验]

使用小鼠[2]瑞士雄性小鼠,纯遗传背景C57BL / 6上的Mas-KO(Mas - / - )雄性小鼠和WT C57BL / 6对照小鼠(Mas + / +)。在清醒小鼠中通过腹膜内注射水(0.05mL / g体重[BW])诱导水利尿。药物以相同的注射剂量施用,在预定体积(0.01mL / g BW)下用水负荷。在第一组实验中,WT小鼠(C57BL / 6,对照组)或Mas-KO小鼠用以下物质处理:(1)0.58nmol / g AVE 0991(n = 9,对照; n = 11,Mas-KO小鼠) );或(2)AVE 0991的载体(10μMKOH,0.01mL / g; n = 9,对照; n = 9,Mas-KO)。在第二组中,瑞士小鼠用以下物质治疗:(1)载体(n = 36); (2)0.58nmol / g AVE 0991(n = 16); (3)46pmol / g Ang-(1-7)拮抗剂A-779(n = 4); (4)2 nmol / g氯沙坦或缬沙坦(n = 5); (5)2nmol / g AT2受体拮抗剂PD123319或PD123177(n = 9); (6)AVE 0991与A-779结合; (7)AVE 0991与氯沙坦或缬沙坦合用(每组n = 4); (8)或AVE 0991与PD123319(n = 5)或PD123177(n = 4)组合。在加载水后测量尿量60分钟,并获得尿样以确定重量摩尔渗透压浓度。 AVE 0991的剂量基于在瑞士小鼠中进行的初步实验。大鼠[3]使用重量为250-300g的雄性Wistar大鼠。通过管饲法口服施用AVE-0991(1mg / kg,n = 9)或载体(0.9%NaCl,n = 11)处理大鼠。在AVE-0991治疗的7天结束时,在腹膜内注射400IU肝素后10-15分钟将动物断头。打开胸腔后,仔细解剖心脏,从胸腔取出,放入含有冰冷的Krebs-Ringer溶液(KRS)的平板中,以减轻主动脉夹层切除过程中任何潜在的心脏损伤。

[存储]

粉末 -20℃下 3年
4℃下 2年
在溶剂中 -80℃下 6个月
-20℃下 1个月

[运输]

室温;可能会有所不同

[SMILES]

O=S(C1=C(C2=CC=C(CN3C(C=O)=C(OC)N=C3C4=CC=CC=C4)C=C2)C=C(CC(C)C)S1)(NC(NCC)=O)=O

[参考文献]

[1]. Wiemer G, et al. AVE 0991, a nonpeptide mimic of the effects of angiotensin-(1-7) on the endothelium. Hypertension. 2002 Dec;40(6):847-52.

[2]. Pinheiro SV, et al. Nonpeptide AVE 0991 is an angiotensin-(1-7) receptor Mas agonist in the mouse kidney. Hypertension. 2004 Oct;44(4):490-6.

[3]. Ferreira AJ, et al. The nonpeptide angiotensin-(1-7) receptor Mas agonist AVE-0991 attenuates heart failure induced by myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007 Feb;292(2):H1113-9.

[4]. Mo J, et al. AVE 0991 attenuates oxidative stress and neuronal apoptosis via Mas/PKA/CREB/UCP-2 pathway after subarachnoid hemorrhage in rats. Redox Biol. 2018 Sep 28;20:75-86.


[相关活性小分子]

血管紧张素II | 一个779 | 曲尼斯特 | PD 123319 二(三氟乙酸盐) | 替米沙坦 | CGP-42112 | LCZ696 | 奥洛立更 | 非马沙坦 | 血管紧张素 | AVE 0991钠盐 | Sparsentan | C型利钠肽(CNP)(1-22),人

[相关文档]

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AVE 0991物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C29H32N4O5S2

[ 分子量 ]:
580.718

[ 精确质量 ]:
580.181396

[ PSA ]:
159.50000

[ LogP ]:
4.60

[ 折射率 ]:
1.639

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