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阿西替尼

阿西替尼用途

Axitinib是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂,抑制 VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3, PDGFRβ 的 IC50 值分别为4,20,4,2 nM。

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阿西替尼名称

[ CAS 号 ]:
319460-85-0

[ 中文名 ]:
阿西替尼

[ 英文名 ]:
Axitinib

[中文别名 ]:

阿昔替尼

[英文别名 ]:

UNII-C9LVQ0YUXG
Inlyta
10mg
Axitinib (usan)
Axtinib
AVERMECTINB
Axitinib
[14C]-Axitinib

阿西替尼生物活性

[ 描述 ]:

Axitinib是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂,抑制 VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3, PDGFRβ 的 IC50 值分别为4,20,4,2 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> PDGFR

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> VEGFR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

VEGFR1:0.1 nM (IC50)

VEGFR2:0.2 nM (IC50)

VEGFR3:0.1 nM (IC50)

PDGFRβ:1.6 nM (IC50)

[体外研究]

Axitinib(AG-013736)是VEGFR 1至3的有效选择性抑制剂。在转染或内源性RTK表达细胞中,Axitinib有效阻断生长因子刺激的VEGFR-2和VEGFR-3磷酸化,平均IC50值为0.2和分别为0.1至0.3nM。针对VEGFR-1的细胞活性为1.2nM(在2.3％牛血清白蛋白存在下测量),相当于基于Axitinib的蛋白质结合的~0.1nM的绝对IC 50。在Flk-1转染的NIH-3T3细胞中针对鼠VEGFR-2(Flk-1)的效力为0.18nM,类似于其人同源物的效力。 Axitinib对密切相关的III型和V型RTK显示高出约8至25倍的IC50,包括PDGFR-β(1.6 nM),KIT(1.7 nM)和PDGFR-α(5 nM);纳摩尔浓度的阿西替尼阻断PDGF BB介导的人胶质瘤U87MG细胞(PDGFR-β阳性)迁移但不增殖[2]。

[体内研究]

与对照肿瘤相比,单次口服剂量的阿西替尼(100mg/kg)显着抑制鼠VEGFR-2磷酸化长达7小时。 Axitinib迅速抑制VEGF诱导的小鼠皮肤血管通透性;抑制作用呈剂量依赖性,与小鼠的药物浓度直接相关。药代动力学/药效学分析表明未结合的EC 50为0.46nM。在没有外源性VEGF-A刺激的MV522荷瘤小鼠的皮肤中也显示出类似的抑制作用。 Axitinib抑制小鼠中人异种移植肿瘤的生长。无论初始肿瘤大小,模型类型或植入部位如何,Axitinib都会产生剂量依赖性生长延迟[2]。

[细胞实验]

在1％FBS（HUVEC）或0.1％FBS（肿瘤细胞）存在下使内皮细胞或肿瘤细胞饥饿18小时。加入阿西替尼并将细胞在1mM Na 3 VO 4存在下于37℃温育45分钟。将适当的生长因子加入细胞中，5分钟后，用冷PBS冲洗细胞，并在裂解缓冲液和蛋白酶抑制剂混合物中裂解。将裂解物与免疫沉淀抗体一起在4℃下孵育过夜的蛋白质。将抗体复合物与蛋白A珠缀合，并通过SDS-PAGE分离上清液[2]。

[动物实验]

小鼠和大鼠[2]给予具有M24met异种移植肿瘤（400-600mm 3）的小鼠单剂量的阿西替尼或对照（0.5％羧甲基纤维素/ H 2 O）。收集血液和肿瘤组织样品用于药代动力学和VEGFR-2测量。使用Bradford比色测定法测定肿瘤组织中的总蛋白质浓度。给6日龄Sprague-Dawley大鼠腹膜内注射两次Axitinib（30mg / kg）。处死动物，收集视网膜并裂解，并进行免疫沉淀/免疫印迹实验。 ECL-Plus用于检测，使用Alpha Imager 8800进行光密度分析。

[参考文献]

[1]. Fenton BM, et al. The addition of AG-013736 to rractionated radiation improves tumor response without functionally normalizing the tumor vasculature. Cancer Res. 2007 Oct 15;67(20):9921-8.

[2]. Hu-Lowe DD, et al. Nonclinical antiangiogenesis and antitumor activities of axitinib (AG-013736), an oral, potent, and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases 1, 2, 3. Clin Cancer Res. 2008 Nov 15;14(22):7272-83

[3]. Allen E, et al. Metabolic Symbiosis Enables Adaptive Resistance to Anti-angiogenic Therapy that Is Dependent on mTOR Signaling. Cell Rep. 2016 May 10;15(6):1144-60.

[相关活性小分子]

阿西替尼物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
668.9±55.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
213-215ºC

[ 分子式 ]:
C₂₂H₁₈N₄OS

[ 分子量 ]:
386.470

[ 闪点 ]:
358.3±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
386.120117

[ PSA ]:
95.97000

[ LogP ]:
4.15

[ 外观性状 ]:
灰白色固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.0 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.728

[ 储存条件 ]:
-20°C Freezer

[ 水溶解性 ]:
水溶性：不溶；极微溶：乙醇

阿西替尼MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

阿西替尼安全信息

[ 符号 ]:

GHS07, GHS09

[ 信号词 ]:
Warning

[ 危害声明 ]:
H302-H400

[ 警示性声明 ]:
P273

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xn,N

[ 风险声明 (欧洲) ]:
22-50/53

[ 安全声明 (欧洲) ]:
60-61

[ 危险品运输编码 ]:
UN 3077 9 / PGIII

[ 海关编码 ]:
2933990090

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阿西替尼海关

[ 海关编码 ]: 2933990090

[ 中文概述 ]:
2933990090. 其他仅含氮杂原子的杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期

[ Summary ]:
2933990090. heterocyclic compounds with nitrogen hetero-atom(s) only. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%

阿西替尼文献

Heparan sulfate D-glucosaminyl 3-O-sulfotransferase-3B1 (HS3ST3B1) promotes angiogenesis and proliferation by induction of VEGF in acute myeloid leukemia cells.

J. Cell. Biochem. 116(6) , 1101-12, (2015)

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Involvement of corneal lymphangiogenesis in a mouse model of allergic eye disease.

Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 56 , 3140-8, (2015)

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Chronic inflammation, lymphangiogenesis, and effect of an anti-VEGFR therapy in a mouse model and in human patients with aspiration pneumonia.

J. Pathol. 235(4) , 632-45, (2015)

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