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枸橼酸托法替尼

枸橼酸托法替尼用途

Tofacitinib citrate是 JAK1/2/3 抑制剂,IC50 分别为1,20 和 112 nM。

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枸橼酸托法替尼名称

[ CAS 号 ]:
540737-29-9

[ 中文名 ]:
枸橼酸托法替尼

[ 英文名 ]:
Tofacitinib (CP-690550) Citrate

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

Tofacitinib citrate
Xeljanz
Tasocitinib citrate
CP690550 citrate
Tofacitinibcitrate

枸橼酸托法替尼生物活性

[ 描述 ]:

Tofacitinib citrate是 JAK1/2/3 抑制剂,IC50 分别为1,20 和 112 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 表观遗传学 >> JAK

信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> JAK

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> JAK

研究领域 >> 炎症/免疫

[ 靶点 ]

JAK3:1 nM (IC50)

JAK2:20 nM (IC50)

JAK1:112 nM (IC50)

Rock-II:3400 nM (IC50)

Lck:3870 nM (IC50)

[体外研究]

Tofacitinib(CP-690550)柠檬酸盐可能在JAK3和JAK2处结合为2.2nM和5nM(Kd)。该报告包括在Camk1(Kd为5,000 nM),DCamkL3(Kd为4.5 nM),Mst2(Kd为4,300 nM),Pkn1(Kd为200 nM),Rps6ka2(Kin.Dom.2-C-)的Tofacitinib的额外结合。末端)(Kd为1,400 nM),Rps6ka6(Kin.Dom.2-C-末端)(Kd为1,200 nM),Snark(Kd为420 nM),Tnk1(Kd为640 nM)和Tyk2(Kd为620 nM) )[1]。将K562,KCL22和THP-1细胞暴露于不同剂量的伊马替尼(IMA)或JAK抑制剂72小时以量化酪氨酸激酶抑制剂(TKI)活性的作用。然后使用MTT测定评估细胞生长抑制。 IMA以浓度依赖性方式抑制K562和KCL22细胞而非THP-1细胞的增殖。 K562的IMA的IC50值为0.28μM,KCL22的IC50值为0.17μM。尽管单独用托法替尼(TOF)或Ruxolitinib(RUX)治疗不能抑制细胞增殖,但Tofacitinib和Ruxolitinib均使K562和KCL22对IMA更敏感[4]。

[体内研究]

与PEG处理的对照小鼠相比,用Tofacitinib处理的动物显示出显着更低的抗药物抗体(ADA)产生(初次免疫后5周,p <0.01,n = 8)。此外,ADA在第28天最早可检测到。与第21天至第35天相比,SS1P的滴度相差1000至200倍。与SS1P相比,注射了匙孔血蓝蛋白(KLH)的小鼠产生更快的抗体反应。然而,与对照相比,Tofacitinib的施用降低了抗KLH滴度(第21天p <0.05,第28天p <0.01,n = 5)。从第21天到第28天,滴度的降低分别为5000到250倍[2]。基于之前的剂量反应研究,选择每日剂量为6.2 mg/kg的托法替尼,以提供80％的后爪体积抑制和能够抑制JAK1和JAK3信号通路> 4小时的血浆暴露[3]。

[激酶实验]

通过与专有标签融合的所选激酶的竞争结合测定记录激酶活性。在存在和不存在测试化合物（例如，托法替尼）的情况下，激酶量与固定的活性位点定向配体结合的测量提供了对配体结合的DMSO对照的％。选择0到10之间的活动用于Kd测定。树形图表示由名为PhyloChem [1]的内部可视化工具生成。

[细胞实验]

使用MTT进行细胞存活测定。简而言之，将K562，KCL22和THP-1细胞（1×10 5个细胞/孔）接种到96孔微孔板上，并用或不用IMA（0.06-1.0μM）和/或托法替尼（10-1,000nM）或RUX处理。（10-1,000nM）在37℃，湿润的5％（v / v）CO 2气氛中72小时。然后将培养基（200μL）与10μL的5mg / ml MTT溶液在37℃下孵育4小时。在352g离心5分钟后，除去培养基，向各孔中加入100μLDMSO以溶解甲..使用酶标仪在570nm处测量吸光度。结果表示为百分比[4]。

[动物实验]

小鼠[2]使用雌性BALB / c小鼠（6-8周龄）。小鼠通过渗透泵输注（0.25μL/小时，28天）接受PEG300（100mg / mL）或单独载体（PEG300）中的Tofacitinib。免疫前4天，将小鼠麻醉并将其背部表面剃毛。在背部做一厘米的切口以形成皮下袋并插入泵。切口部位用伤口夹闭合。从第0天开始每周（ip）注射小鼠SS1P重组免疫毒素（RIT;5μg/小鼠）;对照小鼠仅接受盐水注射。在SS1P或载体免疫前每周，抽取50μL血液以获得血清样品。将血清储存在-80℃直至分析。大鼠[3]在雌性Lewis大鼠中诱导佐剂诱导的关节炎（AIA）。根据后爪体积随机分配大鼠并将其分配给Tofacitinib或载体治疗方案。每个治疗组7-8只大鼠组和正常幼稚大鼠（每组n = 4）在开始治疗后4小时，4天或7天安乐死（分别在免疫后第16,20和23天）。每天一次口服给予载体或托法替尼（6.2mg / kg），在免疫后第16天开始并持续至第23天。在治疗开始后第4天和第7天（分别在免疫后第20天和第23天）重新评估爪体积。）。对于微型计算机断层扫描（微CT）成像，以及爪组织中的抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色，在单独的Lewis大鼠队列中诱导AIA。

[参考文献]

[1]. Jiang JK, et al. Examining the chirality, conformation and selective kinase inhibition of 3-((3R,4R)-4-methyl-3-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile (CP-690,550). J Med Chem. 2008 Dec 25;51(24):8012-8.

[2]. Onda M, et al. Tofacitinib suppresses antibody responses to protein therapeutics in murine hosts. J Immunol. 2014 Jul 1;193(1):48-55.

[3]. LaBranche TP, et al. JAK inhibition with tofacitinib suppresses arthritic joint structural damage through decreased RANKL production. Arthritis Rheum. 2012 Nov;64(11):3531-42.

[4]. Yagi K, et al. Pharmacological inhibition of JAK3 enhances the antitumor activity of imatinib in human chronic myeloid leukemia. Eur J Pharmacol. 2018 Apr 15;825:28-33.

[相关活性小分子]

枸橼酸托法替尼物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₂₂H₂₈N₆O₈

[ 分子量 ]:
504.493

[ 精确质量 ]:
504.196869

[ PSA ]:
221.04000

[ LogP ]:
0.23418

[ 外观性状 ]:
white to beige

[ 储存条件 ]:
room temp

[ 水溶解性 ]:
DMSO: soluble5mg/mL (clear solution; warmed)

枸橼酸托法替尼MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

枸橼酸托法替尼安全信息

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

枸橼酸托法替尼文献

Impact of irradiation and immunosuppressive agents on immune system homeostasis in rhesus macaques.

Clin. Exp. Immunol. 181 , 491-510, (2015)

In this study we examined the effects of non-myeloablative total body irradiation (TBI) in combination with immunosuppressive chemotherapy on immune homeostasis in rhesus macaques. Our results show th...

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