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替莫唑胺

替莫唑胺用途

Temozolomide (NSC 362856; CCRG 81045) 是可口服的用于治疗某些脑癌的DNA烷基化剂。
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替莫唑胺名称

[ CAS 号 ]:
85622-93-1

[ 中文名 ]:
替莫唑胺

[ 英文名 ]:
Temozolomide

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

替莫唑胺生物活性

[ 描述 ]:

Temozolomide (NSC 362856; CCRG 81045) 是可口服的用于治疗某些脑癌的DNA烷基化剂。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬
信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> DNA烷基化剂/交联剂
研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

DNA alkylator[1]


[体外研究]

替莫唑胺(TZM)是一种甲基化剂,可穿过血脑屏障,适用于恶性胶质瘤和转移性黑色素瘤。替莫唑胺对肿瘤细胞有效,其特征在于低水平的O6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶(OGAT)和功能性错配修复系统(MR)[1]。测定替莫唑胺(TZM)在不同细胞系中的IC50值为14.1至234.6μM,分为两个明显不同的组：IC50值低(<50μM)的细胞系,包括A172(14.1±1.1μM)和LN229细胞(14.5±1.1μM),以及IC50值高(>100μM)的细胞,包括SF268(147.2±2.1μM)和SK-N-SH细胞(234.6±2.3μM)[2]。

[体内研究]

替莫唑胺(TZM)作为单一药剂,相对于对照,不显着增加mdian存活时间(MST)。值得注意的是,在施用100或200mg/kg替莫唑胺之前立即注射NU1025显着增加了对照组或仅用替莫唑胺治疗的组的寿命。当Temozolomide分次时,使用此方案获得的寿命增加(ILS)高于NU1025与单次注射替莫唑胺时的观察结果(生存曲线的统计比较：颅内NU1025 +替莫唑胺100 mg/kg×2对NU1025) +替莫唑胺200 mg/kg; P = 0.023)[1]。

[细胞实验]

DBA / 2（H-2d / H-2d）来源的鼠淋巴瘤细胞系L5178Y在含有10％胎牛血清和抗生素的RPMI-1640中培养。通过用消除PARP活性的浓度（25μM）的8-羟基-2-甲基喹唑啉-4 [3H] -1（NU1025）处理细胞（105细胞/ mL）来获得PARP的抑制。然后将细胞暴露于替莫唑胺（7.5-125μM）并培养3天。通过一式四份计数活细胞来评估细胞生长，并通过DNA含量的流式细胞术分析评估细胞凋亡。通过集落形成试验[1]分析长期存活率。

[动物实验]

小鼠[1]雄性B6D2F1（C57BL / 6×DBA / 2）小鼠用氯胺酮（100mg / kg）和甲苯噻嗪（5mg / kg）在0.9％NaCl溶液（10mL / kg腹膜内）中麻醉。然后使用0.1-mL玻璃微量注射器和27-gauge一次性针头，将L5178Y细胞（104 in 0.03 mL RPMI-1640）颅内注射，通过额骨的中间中间区域至2mm深度。为了评估肿瘤细胞生长，将脑固定在10％磷酸盐缓冲的甲醛中，沿轴平面切割组织切片（5μm），用苏木精 - 伊红染色，并通过光学显微镜分析。将替莫唑胺溶解于DMSO（40mg / mL）中，用盐水（5mg / mL）稀释，并在肿瘤注射后第2天以100mg / kg或200mg / kg腹膜内给药，通常用于体内临床前研究的剂量。由于替莫唑胺和PARP抑制剂诱导的细胞毒性可通过分次治疗方式改善，因此在选定的组中，总剂量为200 mg / kg替莫唑胺在第2天和第3天分为2剂100 mg / kg。

[参考文献]

[1]. Tentori L, et al. Combined treatment with temozolomide and poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor enhances survival of mice bearing hematologic malignancy at the central nervous system site. Blood. 2002 Mar 15;99(6):2241-4.

[2]. Perazzoli G, et al. Temozolomide Resistance in Glioblastoma Cell Lines: Implication of MGMT, MMR, P-Glycoprotein and CD133 Expression. PLoS One. 2015 Oct 8;10(10):e0140131.


[相关活性小分子]

卡利奇霉素 | 卡莫司汀 | RITA | 洛莫司汀 | SJG-136 | 福莫司汀 | 盐酸甲基苄肼 | 塞替派 | 1,2:5,6-二脱水半乳糖醇 | 米铂 | 2,4,6-三(二甲氨基)均三嗪 | 曲奥舒凡 | 乌拉莫司汀 | 赛特铂

替莫唑胺物理化学性质

[ 密度 ]:
2.0±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
526.6±42.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
212°C dec.

[ 分子式 ]:
C6H6N6O2

[ 分子量 ]:
194.151

[ 闪点 ]:
272.3±27.9 °C

[ 精确质量 ]:
194.055222

[ PSA ]:
108.17000

[ LogP ]:
-1.32

[ 外观性状 ]:
灰白色至淡粉红色结晶固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.4 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.895

[ 储存条件 ]:
2-8°C

替莫唑胺MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

替莫唑胺毒性和生态

CHEMICAL IDENTIFICATION

RTECS NUMBER :
NJ5927050
CHEMICAL NAME :
Imidazo(5,1-d)(1,2,3,5)tetrazine-8-carboxamide, 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-
CAS REGISTRY NUMBER :
85622-93-1
LAST UPDATED :
199612
DATA ITEMS CITED :
3
MOLECULAR FORMULA :
C6-H6-N6-O2
MOLECULAR WEIGHT :
194.18

HEALTH HAZARD DATA

ACUTE TOXICITY DATA

TYPE OF TEST :
LDLo - Lowest published lethal dose
ROUTE OF EXPOSURE :
Intraperitoneal
SPECIES OBSERVED :
Rodent - mouse
DOSE/DURATION :
125 mg/kg
TOXIC EFFECTS :
Tumorigenic - active as anti-cancer agent

MUTATION DATA

TYPE OF TEST :
DNA damage
TEST SYSTEM :
Rodent - mouse Leukocyte
DOSE/DURATION :
100 umol/L
REFERENCE :
CNREA8 Cancer Research. (Public Ledger Building, Suit 816, 6th & Chestnut Sts., Philadelphia, PA 19106) V.1- 1941- Volume(issue)/page/year: 47,4884,1987
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替莫唑胺安全信息

[ 符号 ]:

GHS07, GHS08

[ 信号词 ]:
Danger

[ 危害声明 ]:
H302-H315-H319-H335-H350-H360

[ 警示性声明 ]:
P201-P261-P305 + P351 + P338-P308 + P313

[ 个人防护装备 ]:
Eyeshields;full-face particle respirator type N100 (US);Gloves;respirator cartridge type N100 (US);type P1 (EN143) respirator filter;type P3 (EN 143) respirator cartridges

[ 危害码 (欧洲) ]:
T: Toxic;Xi: Irritant;

[ 风险声明 (欧洲) ]:
R45

[ 安全声明 (欧洲) ]:
S24/25-S45-S36/37-S26-S53

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

[ RTECS号 ]:
NJ5927050

[ 海关编码 ]:
2933990090

替莫唑胺合成路线

详细合成路线

替莫唑胺上下游产品

替莫唑胺上游产品

替莫唑胺下游产品

替莫唑胺制备

1. 5-氨基-4-甲酰胺基咪唑经亚硝酸重氮化后，再和异氰酸甲酯在二氯甲烷中反应，环合得到替莫唑铵。

2. 5-氨基咪唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备

在反应瓶中加入工业的2-脒基-2-甲酰氨基乙酰胺盐酸盐47.4g(0.2mol)和二甲苯150ml,油浴搅拌加热至回流(开始约130~140 ºC,以后慢慢降至118~120 ºC,保温回流3h. 趁热滤出二甲苯,用新鲜二甲苯60ml洗结晶,并减压浓缩至干,加无水乙醇100ml,洗涤,冷却,析晶, 过滤,滤饼抽干后于50 ºC以下减压干燥,得5-氨基咪唑-4-羧酰胺盐酸盐27.9g,收率85.8%.

3. 5-氨基-咪唑-4-羧酰胺(一水合物)的制备

在反应瓶中加入5-氨基咪唑-4-羧酰胺盐酸盐27.9g(0.170mol)和去离子水50ml,搅拌微热溶解,于30 ºC下滴加NaOH(10%水溶液) 至pH7左右, 加入保险粉,(Na2S2O4) 适量, 冰冻放置过夜,过滤,用少量冰水洗滤饼,60 ºC真空干燥,得5-氨基-咪唑-4-羧酰胺(一水合物)23.6g,收率95%,mp174~176 ºC.

4. 5-重氮咪唑-4-羧酰胺的制备

恒压滴液漏斗中加5-氨基-咪唑-4-羧酰胺(一水合物)26g(0.180mol)和1mol/L盐酸300ml的混合液,于0~5ºC搅拌下缓慢滴加到盛有NaNO220.7g(0.3mol) 与水100ml的反应瓶中, 约30min滴完. 滴毕, 保温搅拌30min,TLC跟踪反应[展开剂: 甲醇/乙酸乙酯(体积比2:3)]. 到反应终点后, 减压浓缩至有少量晶体出现, 冷却, 析晶, 抽滤, 少量水洗滤饼,40 ºC减压干燥得黄色重氮化物结晶5-重氮咪唑-4-羧酰胺5-重氮咪唑-4-羧酰胺22.4g, 收率71%.mp205~208ºC.

5. 替莫唑胺的合成

在反应瓶中加入5-重氮咪唑-4-羧酰胺22g(0.125mol)、异氰酸甲酯43ml(41.27g,0.724mol)和乙酸乙酯/DMF(体积比3:1)混合液100ml,于室温(25~30 ºC)避光搅拌反应40h,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,低温减压干燥得替莫唑胺粗品24.1g,收率99%.将粗品24g用丙酮/水(体积比3:2)100ml溶解混合,再入活性炭少许,加热回流20~25min,热过滤,滤液冷却析晶,得精制品替莫唑胺19.4g,收率80%,mp210~213 ºC.
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替莫唑胺海关

[ 海关编码 ]: 2933990090

[ 中文概述 ]:
2933990090. 其他仅含氮杂原子的杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期

[ Summary ]:
2933990090. heterocyclic compounds with nitrogen hetero-atom(s) only. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%

替莫唑胺文献

Combination of systemic chemotherapy with local stem cell delivered S-TRAIL in resected brain tumors.

Stem Cells 33(1) , 101-10, (2014)

Despite advances in standard therapies, the survival of glioblastoma multiforme (GBM) patients has not improved. Limitations to successful translation of new therapies include poor delivery of systemi...

Olanzapine inhibits proliferation, migration and anchorage-independent growth in human glioblastoma cell lines and enhances temozolomide's antiproliferative effect.

J. Neurooncol. 122(1) , 21-33, (2015)

The poor prognosis of patients with glioblastoma fuels the search for more effective therapeutic compounds. We previously hypothesised that the neuroleptic olanzapine may enhance antineoplastic effect...

A new water soluble MAPK activator exerts antitumor activity in melanoma cells resistant to the BRAF inhibitor vemurafenib

Biochem. Pharmacol. 95 , 16-27, (2015)

Nitrobenzoxadiazoles exert antitumor effects against vemurafenib-resistant melanoma cells by sustained activation of different MAPK pathways.


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