卡利奇霉素

Calicheamicin 是一种有效的细胞毒性试剂,可引起DNA双链断裂。

信号通路 >> 抗体- 药物偶联物 >> ADC细胞毒素

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> DNA烷基化剂/交联剂

研究领域 >> 癌症

通过hE22赖氨酸残基与AcButDMH-N-Ac-加利车霉素-γ1接头-有效负载的缀合产生PF-06647263(抗EFNA4-ADC),平均药物与抗体比(DAR)为4.6。 PF-06647263引发抗原和浓度依赖性细胞毒性,因为暴露于PF-06647263 96小时导致细胞死亡(EC50 =约1ng/mL)[1]。 CMC-544由与加利车霉素连接的人源化CD22Ab组成,在体外小儿原代B细胞前体急性淋巴细胞白血病(BCP-ALL)细胞中有效。 CMC-544以剂量和时间依赖性方式诱导各种ALL细胞系中的细胞死亡,IC50值范围为0.15至4.9ng/mL。 CMC-544(10 ng/mL)在原发性BCP-ALL细胞中有效且特异[2]。在CMC-544处理的细胞中,CD22的水平相对于G5/44处理的细胞的水平降低并且继续降低[3]。

包含与DNA损伤剂卡奇霉素缀合的人源化抗EFNA4单克隆抗体的ADC在体内在TNBC和卵巢癌PDX中实现持续的肿瘤消退。 PF-06647263(0.27,0.36mg/kg)导致TNBC异种移植物中显着的肿瘤消退[1]。

在CMC-544或G5 / 44存在下以类似方式研究CDC效应的增强。具体地，将细胞与或不与CMC-544（5ng / mL calichemicin DMH）或G5 / 44在37℃温育2小时后，将它们洗涤三次以除去未结合的抗体。与CMC-544孵育之前细胞的存活率为99.8％。将细胞在不含CMC-544-和无利妥昔单抗的培养基中于37℃再培养0-48小时后，分析CDC。

基于可用小鼠的数量，将携带肿瘤的小鼠（140-180mm 3）的组群随机分成6至10的研究组。 IDBS电子笔记本统计软件包Biobook用于自动化动物随机化。通过腹膜内注射（或静脉内144580）给动物给药，每周两次，用ADC进行4个周期，或者每周一次进行2个周期，其中1.5mg / kg多柔比星用于乳腺PDX肿瘤或5mg / kg顺铂用于卵巢PDX。跟踪研究组，直到个体小鼠或整个群组测量值达到1,200mm 3，此时指示处死。肿瘤消退定义为给药后平均肿瘤体积的减少。在肿瘤消退的情况下，进展时间（TTP）被确定为第一剂量与回归后平均肿瘤体积显着增加（再生）的时间之间的天数。

[1]. Damelin M, et al. Anti-EFNA4 Calicheamicin Conjugates Effectively Target Triple-Negative Breast and Ovarian Tumor-Initiating Cells to Result in Sustained Tumor Regressions. Clin Cancer Res. 2015 Sep 15;21(18):4165-73

[2]. de Vries JF, et al. The novel calicheamicin-conjugated CD22 antibody inotuzumab ozogamicin (CMC-544) effectively kills primary pediatric acute lymphoblastic leukemia cells. Leukemia. 2012 Feb;26(2):255-64

[3]. Takeshita A, et al. CMC-544 (inotuzumab ozogamicin), an anti-CD22 immuno-conjugate of calicheamicin, alters the levels of target molecules of malignant B-cells. Leukemia. 2009 Jul;23(7):1329-36.

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