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P005091

P005091用途

P005091 是一种有效的,选择性的泛素特异性蛋白酶7 (USP7) 抑制剂,EC50 值为 4.2 μM。

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P005091名称

[ CAS 号 ]:
882257-11-6

[ 中文名 ]:
1-[5-[(2,3-二氯苯基)硫基]-4-硝基-2-噻吩基]-乙酮

[ 英文名 ]:
P5091

[英文别名 ]:

QC-8200
P005091

P005091生物活性

[ 描述 ]:

P005091 是一种有效的,选择性的泛素特异性蛋白酶7 (USP7) 抑制剂,EC50 值为 4.2 μM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 去泛素化酶

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

EC50: 4.2 μM (USP7)

[体外研究]

P005091是三取代的噻吩,其具有介导抗USP7活性的二氯苯硫基,硝基和乙酰基取代基。 P005091对USP7表现出有效,特异和选择性的去泛素化活性。相反,P005091不抑制其他DUB或其他测试的半胱氨酸蛋白酶家族(EC50> 100 mM)。 P005091以浓度依赖性方式抑制HA-UbVME对USP7的标记。 P005091以剂量依赖性方式抑制USP7介导的高分子量多聚泛蛋白链的切割。此外,P005091抑制USP7-但不抑制USP2-或USP8介导的多聚K48连接的遍在蛋白链的切割。 P005091对USP7的抑制诱导HDM2多泛素化并加速HDM2的降解。 P005091抑制USP7去泛素化活性,而不阻断MM细胞中的蛋白酶体活性。 P005091抑制MM细胞的生长并克服硼替佐米抗性。 P005091诱导各种MM细胞系活力的剂量依赖性降低,包括那些对常规治疗有抵抗力的地塞米松(Dex)(MM.1R),多柔比星(Dox-40)或美法仑(LR5)(IC50范围6- 14μM)。 P005091克服了骨髓基质细胞诱导的MM细胞生长。 P005091降低HDM2和HDMX,以及上调p53和p21水平。总体而言,P005091诱导的细胞毒性部分通过HDM2-p21信号轴介导,尽管p53在P005091处理中上调,但P005091的细胞毒活性不依赖于p53 [1]。

[体内研究]

在动物肿瘤模型研究中,P005091耐受性良好,抑制肿瘤生长,延长生存期。将P005091与来那度胺,HDAC抑制剂SAHA或地塞米松相结合可触发协同抗MM活性[1]。

[激酶实验]

在加入Ub-PLA2和NBD C6-之前，将20mM Tris-HCl（pH8.0），2mM CaCl2和2mMβ-巯基乙醇中的重组酶与剂量范围P005091在96孔板中孵育30分钟。 HPC或Ub-EKL和EKL底物。使用Perkin Elmer Envision荧光板读数器监测在测定的线性范围内荧光产物的释放。包括载体（2％[v / v] DMSO）和10mM N-乙基马来酰亚胺（NEM）作为对照。

[动物实验]

对于动物研究，将P005091溶于4％NMP（N-甲基-2-吡咯烷酮），4％吐温-80和92％Milli-Q水中，终浓度为2mg / mL。如前所述进行人浆细胞瘤异种移植模型。在100μL无血清RPMI-1640培养基中，用MM.1S，ARP-1或RPMI-8226细胞皮下接种CB-17 SCID小鼠。当肿瘤可测量（100-180mm 3）时，将小鼠随机分成治疗组。在SCID-hu模型中，将人胎儿骨移植物皮下植入SCID小鼠中。骨植入后4周，将INA-6细胞直接注射到SCID小鼠的胎儿骨植入物中;并且作为肿瘤负荷的量度，通过ELISA分析小鼠血清样品的shIL-6R。在检测到shIL-6R后，用载体或P005091处理小鼠，并分析小鼠血清中shIL-6R水平的变化。

[参考文献]

[1]. Chauhan D, et al. A small molecule inhibitor of ubiquitin-specific protease-7 induces apoptosis in multiple myeloma cells and overcomes bortezomib resistance. Cancer Cell. 2012 Sep 11;22(3):345-58.

[相关活性小分子]

BAY 11-7082 | 2,6-二氨基-3,5-二硫氰基吡啶 | VLX1570 | (2E)-3-(6-溴-2-吡啶基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基丁基]-2-丙烯酰胺 | 1-[5-[(2,4-二氟苯基)硫基]-4-硝基-2-噻吩基]乙酮 | 的DUB-IN-2 | ML364 | (3E,5E)-3,5-二[(4-硝基苯基)亚甲基]-1-(1-氧代-2-丙烯-1-基)-4-哌啶酮 | GEN6776 | ML-323 | HBX 19818 | 1-[1-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-基]-2-(1-吡咯烷基)乙酮 | LDN-57444 | 4-氰基-5-[(3,5-二氯-4-吡啶基)硫基]-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-噻吩甲酰胺

P005091物理化学性质

[ 密度 ]:
1.6±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
452.4±45.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₂H₇Cl₂NO₃S₂

[ 分子量 ]:
348.225

[ 闪点 ]:
227.4±28.7 °C

[ 精确质量 ]:
346.924438

[ PSA ]:
116.43000

[ LogP ]:
5.02

[ 外观性状 ]:
light yellow to dark yellow

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.1 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.685

[ 储存条件 ]:
2-8°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: soluble10mg/mL, clear

P005091MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

P005091安全信息

[ 符号 ]:

GHS06

[ 信号词 ]:
Danger

[ 危害声明 ]:
H301-H413

[ 警示性声明 ]:
P301 + P310

[ 危害码 (欧洲) ]:
T

[ 风险声明 (欧洲) ]:
25

[ 安全声明 (欧洲) ]:
45

[ 危险品运输编码 ]:
UN 2811 6.1 / PGIII

P005091

P005091用途

P005091名称

P005091生物活性

P005091物理化学性质

P005091MSDS

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P005091合成路线

详细合成路线

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