盐酸Vabicaserin

Vabicaserin hydrochloride 是一种选择性的 5-羟色胺2C (5-HT2C) 受体激动剂,EC50 为 8 nM。

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5-HT2C Receptor:8 nM (EC50)

Vabicaserin取代125I-(2,5-二甲氧基)苯基异丙胺与中国仓鼠卵巢细胞膜中人5-HT2C受体位点的结合,Ki值为3 nM,对多种5-羟色胺能,去甲肾上腺素能和多巴胺能的选择性> 50倍受体。使用[3H] 5HT测定的人5-HT2B受体亚型的结合亲和力为14nM。 Vabicaserin是刺激5-HT2C受体偶联钙动员的强效和完全激动剂(EC50,8 nM; Emax,100％),在转染细胞中表现出5-HT2A受体拮抗作用和5-HT2B拮抗剂或部分激动剂活性,具体取决于受体表达水平。 Vabicaserin在用[3H]美舒麦角标记的5-HT2C拮抗剂结合位点(22nM)表现出较低的亲和力。另外的结合研究表明,Vabicaserin对5-HT2B和5-HT1A受体具有亲和力,Ki值分别为14和112 nM [1]。

在50,5和15mg/kg单次口服剂量的[14 C] Vabicaserin后,在小鼠,大鼠和狗中检查的所有时间点,未改变的药物代表总血浆放射性的19％,20％和35％。 , 分别。氨基甲酰基葡糖苷酸(CG)代表小鼠中约7至36％的血浆放射性和狗中2至28％的血浆放射性,但在单次[14 C] Vabicaserin剂量后未在大鼠血浆中检测到。然而,在较高剂量的多剂量施用Vabicaserin后,在大鼠血浆中观察到CG,并且基于稳态AUC0-24值,CG比Vabicaserin小约20倍。在单次[14 C] Vabicaserin剂量后,小鼠和狗的CG与母体药物的估计血浆AUC 0-24比率分别为1.5和1.7。与单剂量值相比,用于安全性评估的用于安全性评估的剂量的CG至Vabicaserin的血浆AUC0-24比率对于小鼠(0.2-0.6)较小并且对于狗(1.8-4.0)略高。尽管在单次[14 C] Vabicaserin剂量后未在小鼠或大鼠尿液中检测到,但在狗尿中检测到CG与母体药物的量相似。来自接受5mg/kg [14 C] Vabicaserin剂量的大鼠的0至24小时胆汁收集物中的放射性分别占男性和女性给药剂量的19％和24％。尽管单次口服给药后大鼠的尿液或粪便中未检测到CG,但它代表雄性大鼠平均高达30％的胆汁放射性,而雌性大鼠平均高达15％。在单次口服25mg/kg剂量的Vabicaserin后,猴子的血浆浓度在给药后的所有时间点(2-24小时)都超过了Vabicaserin,尽管相对于Vabicaserin的CG量减少了24小时。给药后,2小时比率为17.5,24小时比率为1.7。 CG与Vabicaserin AUC0-24的比例为12：1表明CG是猴子的主要代谢产物[2]。

小鼠和大鼠[2]对于小鼠，大鼠和狗的代谢研究，使用放射性标记的剂量。使用雄性和雌性CD-1小鼠和Sprague-Dawley大鼠。小鼠和大鼠的剂量载体含有2％（w / w）吐温80和0.5％甲基纤维素的水溶液。在给药时体重为27.8至33.8g的未禁食的雄性和雌性小鼠通过胃内灌胃给予单剂50mg / kg（〜300μCi/ kg）剂量的Vabicaserin，体积为20mL / kg。将小鼠保持在代谢笼中，每组五只。在给药时体重为318至345g的非禁食雄性大鼠和体重为227至255g的雌性大鼠给予单次5mg / kg（〜300μCi/ kg）剂量的Vabicaserin，体积为2.5mL / kg通过胃内灌胃。在给药时体重为387至411g的四只胆管插管雄性大鼠和四只体重为291至325g的胆管插管雌性大鼠进行非禁食并给予单次5mg / kg（323μCi/ kg）通过胃灌胃给予体积为5.0 mL / kg的Vabicaserin剂量。将大鼠单独保存在代谢笼中[2]。狗[2]四只雄性比格犬，在给药时体重为7.6至9.8千克，来自内部殖民地。将约11mg [14 C]盐酸瓦贝卡星和940mg未标记的盐酸瓦贝卡星溶解在甲醇中，然后在氮气流下蒸发至干。根据动物重量，将胶囊（数字2）填充精确量（126.7-138.1mg）的混合药物物质，得到15mg / kg（39μCi/ kg）的剂量。然后手工肠溶包衣填充的明胶胶囊。给每只狗一个含有[14C] Vabicaserin作为盐酸盐的肠溶胶囊。在给药前2小时喂养动物并将其单独圈养在代谢笼中[2]。猴[2]四只雄性食蟹猴，在给药时体重为5.4至9.6千克，来自内部群体。通过胃内管饲法给未禁食的猴子以2mL / kg的体积给予单次25mg / kg剂量的非放射性标记的Vabicaserin。该载体与小鼠和大鼠中使用的载体相同。将动物单独圈养在代谢笼中[2]。

[1]. Dunlop J, et al. Characterization of Vabicaserin (SCA-136), a selective 5-hydroxytryptamine 2C receptor agonist. J Pharmacol Exp Ther. 2011 Jun;337(3):673-80.

[2]. Tong Z, et al. Species differences in the formation of Vabicaserin carbamoyl glucuronide. Drug Metab Dispos. 2010 Apr;38(4):581-90.

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