ENMD-2076

ENMD-2076用途

ENMD-2076是多靶点激酶抑制剂，抑制 Aurora A，Flt3，KDR/VEGFR2，Flt4/VEGFR3，FGFR1，FGFR2，Src，PDGFRα 的IC₅₀ 值分别为1.86，14，58.2，15.9，92.7，70.8，20.2 and 56.4 nM。

点击显示

ENMD-2076名称

[ CAS 号 ]:
934353-76-1

[ 中文名 ]:
6-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1E)-2-苯乙烯基]-4-嘧啶胺

[ 英文名 ]:
ENMD-2076

[中文别名 ]:

丹诺普韦

[英文别名 ]:

ENMD-2076
UNII-J6U9WP10T7
cc-471

ENMD-2076生物活性

[ 描述 ]:

ENMD-2076是多靶点激酶抑制剂,抑制 Aurora A,Flt3,KDR/VEGFR2,Flt4/VEGFR3,FGFR1,FGFR2,Src,PDGFRα 的IC50 值分别为1.86,14,58.2,15.9,92.7,70.8,20.2 and 56.4 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 极光激酶

信号通路 >> 表观遗传学 >> 极光激酶

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FLT3

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SRC

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Aurora A:14 nM (IC50)

KDR:58.2 nM (IC50)

Flt-4:15.9 nM (IC50)

FGFR1:92.7 nM (IC50)

FGFR2:70.8 nM (IC50)

PDGFRα:56.4 nM (IC50)

Flt3:1.86 nM (IC50)

[体外研究]

ENMD-2076对Aurora A和Aurora B具有选择性(IC50 = 350 nM)。 ENMD-2076抑制HUVEC生长,IC50值为0.15mM。针对10种人白血病细胞系,IC 50值范围为0.025至0.53mM。在该图中,MV4：11细胞是最敏感的细胞,大于4倍。用ENMD-2076处理的淋巴瘤衍生的U937细胞系显示ENMD-2076诱导G2-M-的剂量依赖性增加。相位停滞以及诱导细胞凋亡。 ENMD-2076抑制THP-1细胞中细胞Flt3配体(FL)诱导的Flt3自磷酸化,已显示其表达FL响应性野生型Flt-3(18),IC50值为28nM。 ENMD-2076在MO7e细胞中抑制干细胞因子(SCF)诱导的Kit自身磷酸化,IC50值为40 nM。 ENMD-2076抑制VEGFR2/KDR自身磷酸化,IC50值为7 nM [1]。

[体内研究]

ENMD-2076治疗导致肿瘤生长或肿瘤消退的统计学显着的剂量依赖性抑制。此外,肿瘤生长速率和抗肿瘤效力之间没有相关性,这可能是有丝分裂激酶抑制剂所预期的,因为快速生长(例如,A375黑色素瘤)和生长缓慢的(例如,HT29结肠癌)肿瘤同样受到抑制。 ENMD-2076。 ENMD-2076耐受性良好,每日剂量高达302 mg/kg(相当于200 mg/kg游离碱),除此之外,在该剂量的任何研究中均未发现体重减轻或发病迹象,但A375型号除外[1]。

[激酶实验]

重组Aurora A和B激酶测定在补充有2mM DTT的激酶测定缓冲液（50mM HEPES，pH 7.5,10mM MgCl 2,5mM EGTA，0.05％Brij-35）中进行。在相当于每种酶的表观Km的ATP浓度和1小时后导致肽底物约30％磷酸化的酶浓度下测定活性。用Grafit绘制相对酶活性与ENMD-2076浓度的剂量 - 反应曲线，并用于计算IC 50值[1]。

[细胞实验]

ENMD-2076对贴壁肿瘤细胞系的抗增殖作用通过在96孔板中每孔接种500个细胞并与9个剂量的化合物（跨越0.3nM至125mM）孵育96小时来测量。使用磺酰罗丹明B测定[1]测量细胞增殖。

[动物实验]

小鼠：将细胞系皮下注射或注射到5-6周龄CB.17 SCID或NCr裸鼠的乳腺脂肪垫（仅MDA-MB-231）中。在药物治疗之前允许肿瘤生长10至50天。所有处理均使用ENMD-2076在水中或ENMD-2076游离碱在CMC-Tween媒介物（0.075％羧甲基纤维素，0.085％吐温80水溶液）中，口服给药。计算肿瘤生长抑制百分比[1]。

[参考文献]

[1]. Fletcher GC, et al. ENMD-2076 is an orally active kinase inhibitor with antiangiogenic and antiproliferative mechanisms of action. Mol Cancer Ther. 2011 Jan;10(1):126-37.

[2]. Wang X, et al. Preclinical activity of a novel multiple tyrosine kinase and aurora kinase inhibitor, ENMD-2076, against multiple myeloma. Br J Haematol. 2010 Aug;150(3):313-25.

[相关活性小分子]

ENMD-2076物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
535.0±50.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₁H₂₅N₇

[ 分子量 ]:
375.470

[ 闪点 ]:
277.4±30.1 °C

[ 精确质量 ]:
375.217133

[ PSA ]:
76.20000

[ LogP ]:
1.31

[ 外观性状 ]:
white solid

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.4 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.704

[ 储存条件 ]:
-20℃

ENMD-2076

ENMD-2076用途

ENMD-2076名称

ENMD-2076生物活性

ENMD-2076物理化学性质

推荐生产厂家/供应商：

相关化合物