4-[1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-2-嘧啶胺盐酸盐

PF-670462 是一种有效的,选择性的 casein kinase (CKIϵ/CKIδ) 抑制剂,IC50 值分别为 7.7 nM 和 14 nM。

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 酪蛋白激酶

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> 酪蛋白激酶

研究领域 >> 癌症

CKIϵ:7.7 nM (IC50)

CKIδ:14 nM (IC50)

EGFR:150 nM (IC50)

SAPK2A/p38:190 nM (IC50)

PF-670462是一种有效的选择性CKIε和CKIδ抑制剂,IC50分别为7.7 nM和14 nM。 PF-670462对EGFR和SAPK2A/p38的耐受性小于30倍,IC50分别为150 nM和190 nM。 PF-670462还以浓度依赖性方式将GFP信号重新分布到细胞质中,在CKIε转染的COS7细胞中EC50为290±39nM [1]。 PF-670462是Wnt /β-连环蛋白信号传导的有效抑制剂,IC50为~17 nM。 PF-670462(1μM)是增殖的弱抑制剂,仅适度抑制HEK293和HT1080细胞的生长。 PF-670462(100 nM)强烈抑制CK1 +和CK1δ,这与其对Wnt /β-连环蛋白信号传导的作用一致[2]。

PF-670462(50mg/kg,sc)产生强烈的相位延迟,并且活性保持持久,在大鼠中不存在外源性zeitgebers时没有可辨别的校正。 PF-670462(25,50和100 mg/kg,sc)诱导剂量依赖性相移[1]。给药后1天,PF-670462(50mg/kg; sc)显着相位延迟了肝脏和胰腺中Bmal1,Per1,Per2和Nr1d1的节律转录,分别为4.5±1.3小时和4.5±1.2小时。在视交叉上核(SCN)中,Nr1d1和Dbp mRNA表达的节律也分别延迟4.2和4小时[3]。

CKIε激酶测定在含有50mM Tris，pH 7.5,10mM MgCl 2,5mM二硫苏糖醇和5μMATP，3nMCKIεΔ319和15μM肽底物PLSRTLpSVASLPGL的缓冲液中在40μL终体积中进行。 μL的CKIε抑制剂（PF-670462）或5％二甲基亚砜。将反应在27℃下温育3小时;如Kinase-Glo测定所述进行检测。测量发光输出[1]。

将成年雄性CD大鼠（初始体重175-225g）释放至恒定黑暗（DD）中2周，并且从2天结束时的7至10天确定它们各自的自由运行时间和活动开始时间。 - 周期间。在预测的活动开始前9或3小时，在昼夜节律时间（CT）进行50mg / kg PF-670462或载体（40％β-环糊精）的给药;夜视镜促进了皮下给药。基于初步数据选择CT9，证明在该昼夜节律时间对CKIε抑制的强烈反应。在DD后将动物维持在DD下另外4至5天，并且来自该时间段的数据用于估计推定的相移的大小和方向[1]。

[1]. Badura L, et al. An inhibitor of casein kinase I epsilon induces phase delays in circadian rhythms under free-running and entrained conditions. J Pharmacol Exp Ther. 2007 Aug;322(2):730-8. Epub 2007 May 14.

[2]. Cheong JK, et al. IC261 induces cell cycle arrest and apoptosis of human cancer cells via CK1δ/? and Wnt/β-catenin independent inhibition of mitotic spindle formation. Oncogene. 2011 Jun 2;30(22):2558-69.

[3]. Kennaway DJ, et al. Acute inhibition of casein kinase 1δ/ε rapidly delays peripheral clock gene rhythms. Mol Cell Biochem. 2015 Jan;398(1-2):195-206.

Silmitasertib (CX-4945) | 4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己-6-基)-5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺 | 4,5,6,7-四溴苯甲腈 | 2-二甲基氨基-4,5,6,7-四溴苯并咪唑 | 大黄素 | SR-3029 | IC261 | TA-01 | 鞣花酸 | TTP 22 | LH846 | 酪蛋白激酶II抑制剂IV | PF-4800567