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伊立替康

伊立替康用途

【用途一】
用于制备盐酸伊立替康和盐酸伊立替康三水合物
【用途二】
抗肿瘤药。为DNA合成抑制剂。是喜树碱的半合成衍生物。
【用途三】
抗癌药。

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伊立替康名称

[ CAS 号 ]:
97682-44-5

[ 中文名 ]:
伊立替康

[ 英文名 ]:
Irinotecan

[英文别名 ]:

Irinotecan
7-ethoxyxanthone-3-carboxylic acid
Campto
(+)-Irinotecan
9H-Xanthene-3-carboxylic acid,7-ethoxy-9-oxo
MFCD01862255

伊立替康生物活性

[ 描述 ]:

Irinotecan是水溶性的拓扑异构酶I抑制剂,通过与拓扑异构酶I-DNA复合物结合来防止DNA链的再连接。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 拓扑异构酶

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Topoisomerase I

[体外研究]

伊立替康是拓扑异构酶I抑制剂。伊立替康抑制LoVo和HT-29细胞的生长,IC50分别为15.8±5.1和5.17±1.4μM,并且在LoVo和HT-29细胞中诱导相似量的可切割复合物[2]。伊立替康抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的增殖,IC50为1.3μM[3]。

[体内研究]

伊立替康(CPT-11,5mg/kg)在大鼠中连续两周每天通过肿瘤内注射显着抑制肿瘤的生长,并且这种效果也通过渗透微型泵连续腹膜内输注进入小鼠而发生。然而,伊立替康(10 mg/kg)对ip的生长没有影响[1]。伊立替康(CPT-11,100-300mg/kg,ip)显然在第21天抑制无胸腺雌性小鼠中HT-29异种移植物的肿瘤生长。两组伊立替康(125mg/kg)加TSP-1(10mg)/kg /天或伊立替康(150 mg/kg)联合使用TSP-1(每天20 mg/kg)几乎同样有效,分别抑制肿瘤生长84％和89％,两者均比单独使用伊立替康更有效剂量为250和300毫克/千克[3]。

[细胞实验]

将指数生长的细胞接种在20cm 2培养皿中，每个细胞系具有最佳细胞数（对于LoVo细胞为20,000，对于HT-29细胞为100,000）。 2天后，用增加浓度的伊立替康或SN-38处理它们一个细胞倍增时间（LoVo细胞24小时，HT-29细胞40小时）。用0.15M NaCl洗涤后，细胞在正常培养基中进一步生长两次，用胰蛋白酶-EDTA从支持物上分离，并在血细胞计数器中计数。然后将IC50值估计为与不用药物孵育的细胞相比，负责50％生长抑制的药物浓度[2]。

[动物实验]

伊立替康通过瘤内注射0.1cc体积的适当溶液给药，连续两周每天5mg / kg，连续两周，然后休息7天，称为一个治疗周期。大鼠在8周的时间内接受三个周期。对照动物通过瘤内注射以与第II组动物相同的给药规则接受0.1cc无菌0.9％氯化钠溶液[1]。

[参考文献]

[1]. Morales C, et al. Antitumoral effect of irinotecan (CPT-11) on an experimental model of malignant neuroectodermal tumor. J Neurooncol. 2002 Feb;56(3):219-26.

[2]. Pavillard V, et al. Determinants of the cytotoxicity of irinotecan in two human colorectal tumor cell lines. Cancer Chemother Pharmacol. 2002 Apr;49(4):329-35. Epub 2002 Jan 30.

[3]. Allegrini G, et al. Thrombospondin-1 plus irinotecan: a novel antiangiogenic-chemotherapeutic combination that inhibits the growth of advanced human colon tumor xenografts in mice. Cancer Chemother Pharmacol. 2004 Mar;53(3):261-6. Epub 2003 Dec 5.

[4]. Dela Cruz FS, et al. A case study of an integrative genomic and experimental therapeutic approach for rare tumors: identification of vulnerabilities in a pediatric poorly differentiated carcinoma. Genome Med. 2016 Oct 31;8(1):116.

[5]. Huang MY, et al. Chemotherapeutic agent CPT-11 eliminates peritoneal resident macrophages by inducing apoptosis. Apoptosis. 2016 Feb;21(2):130-42.

[相关活性小分子]

伊立替康物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
873.4±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₃₃H₃₈N₄O₆

[ 分子量 ]:
586.678

[ 闪点 ]:
482.0±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
586.279114

[ PSA ]:
114.20000

[ LogP ]:
4.35

[ 蒸汽压 ]:
0.0±0.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.689

[ 储存条件 ]:
2-8°C

伊立替康安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xn

[ 风险声明 (欧洲) ]:
22

[ RTECS号 ]:
DW1061000

伊立替康合成路线

详细合成路线

伊立替康上下游产品

伊立替康上游产品

伊立替康下游产品

伊立替康制备

【方法一】
以喜树碱(Camptothecin，I)为原料。(I)(1.00g，2.9mmo1)悬浮于含有FeSO4?7H2O(300mg，1.1mmo1)、2ml丙醛的100ml水中，在冰浴冷却下滴入11ml浓硫酸。再在搅拌下加入30％双氧水(720mg，6.4mmo1)。在室温下继续搅拌3h后，加水稀释，用氯仿(3×100ml)提取。提取液浓缩，剩余物通过一硅胶层析柱，用2%甲醇-氯仿洗脱。得淡黄色针状结晶的7-乙基喜树碱(Ⅱ)，收率77%，熔点258~261℃。
化合物(II)(3.00g，8.0mmo1)和50ml 30%双氧水在800ml乙酸中，在70～80℃下加热3.5h。在45～55℃下将反应浓缩至1/3体积，剩余物倾入3L冰水。过滤收集析出的沉淀，重结晶提纯后得2.4g橙黄色针状结晶的7-乙基喜树碱-1-氧(Ⅲ)，收率78%，熔点255℃。
化合物(Ⅲ)(1.00g，2.6mmo1)和2.6ml lmol/L硫酸溶于1L二氧六烷，用氮气鼓泡换气20min。在搅拌下，用带有Pyrex滤片的高压汞灯(450W，Usio UM-452)照30rain。反应液浓缩至干，剩余物溶人50ml 10%甲醇．氯仿。该溶液用500ml水洗，有机层和无机层均通过一装有次乙酰塑料(Celite)的柱子．二相中的不溶物均吸附其上，然后用10%甲醇-氯仿(3×200m1)洗脱。洗脱液浓缩后，剩余物用甲醇洗后重结晶，得0.5g淡黄色针状结晶的7-乙基-10-羟基喜树碱(Ⅳ)，收率49%，熔点216℃。
化合物(IV)(5.00g，12.8mmo1)溶于10L二氧六环和50ml三乙胺，在室温和搅拌下通入光气(由3.75ml双光气作用于活性炭所产生)，继续搅拌1h。过滤，滤液减压浓缩至于。剩余物用丙酮浸渍后过滤，得5.2g无色粉状的化合物(V)，收率90.0%。
化合物(V)(3．0g)溶于二氯甲烷-甲醇(500ml-150m1)和15ml吡啶的混合液，搅拌下，滴加2倍化合物(Ⅵ)的二氯甲烷溶液。加毕，在室温下继续搅拌15h。减压浓缩至干，剩余物溶于二氯甲烷，用7%碳酸氢钠溶液洗后，无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸发。剩余物用硅胶柱层析，4%甲醇-二氯甲烷洗脱。得淡黄色粉末状的产品，收率79.8%，熔点222~223℃。
也可先把化合物(V1)转化为酰氯化物(Ⅶ)后，再和(IV)缩合而得。操作如下。将化合物(Ⅵ)(60g)溶于苯中，在搅拌和氮气氛中，在低于10℃时滴加双光气(50m1)的苯溶液。加毕，在室温下继续搅拌1h。过滤收集析出的沉淀，再溶入二氯甲烷。该溶液用7%碳酸氢钠溶液洗后，无水硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩至干，剩余物通过硅胶柱，用二氯甲烷-丙酮(500：1)洗脱。得化合物(Ⅶ)。将化合物(Ⅳ)和1.1倍的化合物(Ⅶ)溶于吡啶，在室温下搅拌15h。减压浓缩至干，剩余物溶于二氯甲烷，加入7%碳酸氢钠溶液摇晃。分出有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱(洗脱液为甲醇-氯仿，1：20)层析后得产品。