ENMD-119

ENMD-119 是 2-methoxyestradiol 的类似物,具有抗肿瘤、抗血管生成功效,在人体 HCC 细胞中,能够抑制 HIF-1α 和 STAT3 的活性。

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> HIF/HIF脯氨酰-羟化酶

研究领域 >> 癌症

STAT3

HIF-1α

ENMD-1198抑制内皮细胞HMEC-1和BMH29L的增殖,IC50分别为0.4μM和3.8μM。 ENMD-1198(0.5μM)抑制HMEC-1细胞中毛细管的形成。 ENMD-1198还显着抑制0.1μM的毛细管形成,并抑制1μM的内皮细胞形态发生。此外,在IC50用于细胞增殖的ENMD-1198在血清存在和不存在的情况下引起VEGFR-2表达的显着降低。 ENMD-1198抑制内皮细胞运动,ENMD-1198抑制内皮细胞迁移。 ENMD-1198迅速诱导广泛的微管解聚和肌动蛋白应力纤维和大粘着斑的积累[1]。 ENMD-1198抑制MDA-BO2癌细胞活力,IC50约为0.8μM。 ENMD-1198具有抗血管生成作用和体外血管破坏作用。 ENMD-1198降低RAW264.7破骨细胞前体细胞的活力并抑制PTHrP刺激的骨吸收。 ENMD-1198显示对RAW264的抑制活性,IC50值约为0.4μM,显示出比2ME2强4倍(IC50适用1.6μM)[2]。 ENMD-1198抑制MAPK/Erk,PI-3K/Akt和FAK的磷酸化。此外,ENMD-1198显着降低了HIF-1α和STAT3的活化,导致VEGF mRNA表达降低。此外,肿瘤细胞的迁移和侵袭性能受到显着抑制[3]。

ENMD-1198(200mg/kg/d,每次口服强饲)基于组合的治疗可减轻肿瘤负荷,但不能根除小鼠的肿瘤。 ENMD-1198治疗可以保护骨骼免受体内肿瘤诱导的骨溶解[2]。 ENMD-1198(200mg/kg /天,po)导致肿瘤生长,肿瘤血管化和增殖肿瘤细胞数量的显着减少[3]。

为了评估ENMD-1198对肿瘤细胞的细胞毒性作用，将HUH-7和HepG2细胞接种到96孔板（1×103 /孔;每个条件12个孔）中，并暴露于各种浓度的ENMD-1198 24和48在37°C下小时。甲基噻唑四唑（MTT）测定用于评估细胞增殖。

简言之，在右上胫骨的骨皮质上钻了2个孔，用25号针（25G 5/8）冲洗骨髓。随后，将250,000个MDA-BO2细胞/10μLPBS注射到6周龄裸鼠的右胫骨中。骨内接种MDA-BO2细胞3天后，将动物随机分成组（n = 10）。在第一个实验中，4组小鼠（n = 10）接受ENMD-1198（200mg / kg / d，每次口服强饲）或CTX（30mg / kg / d，通过饮用水）或组合ENMD-1198和CTX或车辆控制。接种后第7天开始治疗，并在整个实验过程中继续治疗。 6周后，通过颈椎脱位处死动物并固定后肢并保持用于离体X射线分析。在第二个实验中，4组小鼠（n = 10）接受ENMD-1198（200mg / kg / d，每次口服强饲）或ENMD-1198 + CTX（30mg / kg / d，通过饮用水）或ENMD-1198 + CTX +利塞膦酸（1.6μmol/ kg / d，通过皮下注射）。

[1]. Pasquier E, et al. ENMD-1198, a new analogue of 2-methoxyestradiol, displays both antiangiogenic and vascular-disrupting properties. Mol Cancer Ther. 2010 May;9(5):1408-18.

[2]. Snoeks TJ, et al. 2-methoxyestradiol analogue ENMD-1198 reduces breast cancer-induced osteolysis and tumor burden both in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther. 2011 May;10(5):874-82.

[3]. Moser C, et al. ENMD-1198, a novel tubulin-binding agent reduces HIF-1alpha and STAT3 activity in human hepatocellular carcinoma(HCC) cells, and inhibits growth and vascularization in vivo. BMC Cancer. 2008 Jul 23;8:206.

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