N-[3-[4,5-二氢-4-甲基-6-[[4-(4-吗啉基羰基)苯基]氨基]-5-氧代-2-吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(叔丁基)苯甲酰胺

CGI-1746 是一种有效的,高选择性的 Btk 抑制剂,IC50 值为 1.9 nM。

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> BTK

研究领域 >> 炎症/免疫

IC50: 1.9 nM (Btk)

CGI1746特异于Btk,选择性比Tec和Src家族激酶高1,000倍。在无ATP竞争结合测定中,Btk的解离常数为1.5nM。 CGI1746以新的结合模式抑制Btk活性,其稳定非活性的非磷酸化酶构象。 CGI1746抑制酶活化所必需的自身和转磷酸化步骤。 CGI1746完全抑制抗IgM诱导的鼠和人B细胞增殖,IC50分别为134 nM和42 nM,但对抗CD3和抗CD28诱导的T细胞增殖没有影响。 CGI1746有效抑制从四个人供体的扁桃体中分离的CD27 + IgG + B细胞的增殖,平均IC50为112nM。在巨噬细胞中,CGI1746消除了FcγRIII诱导的TNFα,IL-1β和IL-6的产生。 CGI1746有效抑制TNFα,IL-1β,并且在较小程度上抑制用固定化或可溶性免疫复合物刺激的人单核细胞中的IL-6(IC50高3到8倍)[1]。在相同的药物浓度下,CGI-1746不会杀死细胞以及不可逆的BTK抑制剂。 CGI-1746显着降低BTK-A和BTK-C蛋白的磷酸化,表明以与BTK-A类似的方式抑制BTK-C同种型的自磷酸化。 CGI-1746不会以与依鲁替尼或AVL-292相同的浓度杀死LNCaP或DU145前列腺癌细胞,但它在SH3结构域中对酪氨酸233的BTK磷酸化具有相似的抑制作用[2]。

CGI1746消除B细胞依赖性关节炎。 CGI1746治疗(100mg/kg,sc,每日两次给药)导致总体临床关节炎评分的显着抑制(97％)。在被动抗胶原II抗体诱导的关节炎(CAIA)模型中,CGI1746处理在mRNA和蛋白质水平上显着降低TNFα,IL-1β和IL-6以及MCP1和MIP-1α。 CGI1746显示出与TNFα阻断相当的功效,并显着降低了已建立关节炎的小鼠或大鼠的临床评分以及关节炎症[1]。

将每孔5×103个DU145细胞或104个LNCaP细胞在96孔板上生长24小时，用1至30μMBTK抑制剂处理。 72小时后用2.5％甲醛固定细胞，并用Hoechst 33342染色。用DMSO处理对照细胞。使用具有20X物镜的IN Cell Analyzer 2200高内容成像系统获取细胞图像。每个实验的每个单孔成像至少9个视野。使用IN Cell Investigator 3.4高含量图像分析软件确定细胞数并进行统计。每个实验重复3次，数据表示为平均值±SD。如果p <0.05，则认为结果是显着的。

[1]. Di Paolo, Julie A. et al. Specific Btk inhibition suppresses B cell- and myeloid cell-mediated arthritis. Nature Chemical Biology (2011), 7(1), 41-50

[2]. Kokabee L, et al. Bruton's tyrosine kinase is a potential therapeutic target in prostate cancer. Cancer Biol Ther. 2015;16(11):1604-15.

阿卡拉布替尼(ACP-196) | Fenebrutinib | 依伏替尼 | 司培替尼 | (±)-Zanubrutinib | (R)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮 | N-[2-甲基-5-[9-[4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基]-2-氧代苯并[H]-1,6-萘啶-1(2H)-基]苯基]-2-丙烯酰胺 | GDC-0834 | BTK IN-1 | RN486 | (2Z)-2-氰基-N-(2,5-二溴苯基)-3-羟基-2-丁烯酰胺 | Vecabrutinib | BMS-986195 | CNX-774 | PRN1008