Tenovin-6

Tenovin-6 是水溶的 SIRT1、SIRT2 抑制剂,p53 的激活剂,同时能抑制 HDAC8 的活性,对 SirT1 peptide deacetylase,SirT2 和 SirT3 的 IC50 值分别为 21 μM,10 μM 和 67 μM。

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研究领域 >> 癌症

SIRT2:10 μM (IC50)

SIRT1:21 μM (IC50)

SIRT3:67 μM (IC50)

HDAC8

MDM-2/p53

Tenovin-6抑制酿酒酵母培养物的生长,IC50为30μM,对酵母的毒性大于水溶性较低的tenovin-1。 Tenovin-6迅速增加MCF-7细胞中内源性K382-Ac p53的水平[1]。 Tenovin-6(0至15μM)剂量依赖性地增加不同细胞类型中LC3-II的水平,并且该增加是ATG5/7依赖性的。在存在或不存在Torin 1的情况下,Tenovin-6处理也增加了自噬囊泡的数量和强度,并且防止了Torin 1诱导的SQSTM1/p62降解。 Tenovin-6影响自溶酶体的酸化并损害溶酶体的水解活性,但不影响自噬体和溶酶体之间的融合。 tenovin-6抑制自噬与p53活化无关,敲除或敲除对SIRT1/2的抑制作用不能模拟tenovin-6对LC3B积累的影响[2]。 Tenovin-6(0,1,2.5,5或10μM)在所有OCI-Ly1,DHL-10,U2932,RIVA,HBL1和OCI-Ly10细胞系中以剂量和时间依赖性方式有效抑制细胞增殖。 Tenovin-6通过抑制经典自噬途径而不激活p53,一致地增加DLBCL细胞系中的LC3B-II水平,并且该增加不依赖于SIRT1/2/3和p53。 Tenovin-6通过外在细胞死亡途径诱导细胞凋亡[3]。 Tenovin-6抑制UM细胞的生长,对于92.1,Mel 270,Omm 1和Omm 2.3细胞,IC50分别为12.8μM,11.0μM,14.58μM和9.62μM[4]。

Tenovin-6(50 mg/kg,ip)抑制小鼠肿瘤的生长[1]。

使用Fluor de Lys Fluorescent Assay Systems中的纯化组分进行测定。相关的FdL底物以7μM使用，NAD +以1mM使用。将Tenovins溶解在DMSO中，反应中的最终DSMO浓度小于0.25％。对于SirT1和HDAC8，每个反应使用一个酶单位，对于SirT2和SirT3，每个反应使用五个单位。反应在37℃下进行1小时。

MTS测定用于评估细胞活力。将UM细胞接种到96孔板的每个孔中（5,000个细胞/孔），并且第二天用对照或Tenovin-6以0至20μM的递增浓度处理68小时，然后以20μL添加MTS。 /或者在波长为490nm处读取，通过S形剂量 - 响应曲线的曲线拟合确定IC50。

雌性SCID小鼠皮下注射悬浮在基质胶中的1×106个ARN8细胞。允许肿瘤达到约10mm 3的尺寸。通过腹膜内注射每天以50mg / kg施用Tenovin-6。用含有环糊精20％（w / v）和DMSO 10％（v / v）的载体溶液处理对照动物。使用卡尺测量肿瘤直径，并使用等式V =π4/ 3 [（d1 + d2）/ 4] 3计算体积。计算每个时间点的肿瘤大小的中值以及相应的95％置信区间。对照和药物治疗的肿瘤大小分布的比较通过Mann-Whitney U-检验进行。 α水平0.05被认为适合于确定统计学显着性。

[1]. Lain S, et al. Discovery, in vivo activity, and mechanism of action of a small-molecule p53 activator. Cancer Cell. 2008 May;13(5):454-63.

[2]. Yuan H, et al. Tenovin-6 impairs autophagy by inhibiting autophagic flux. Cell Death Dis. 2017 Feb 9;8(2):e2608.

[3]. Yuan H, et al. Tenovin-6 inhibits proliferation and survival of diffuse large B-cell lymphoma cells by blocking autophagy. Oncotarget. 2017 Feb 28;8(9):14912-14924.

[4]. Dai W, et al. Class III-specific HDAC inhibitor Tenovin-6 induces apoptosis, suppresses migration and eliminates cancer stem cells in uveal melanoma. Sci Rep. 2016 Mar 4;6:22622.

曲古柳菌素A | Selisistat | 恩替诺特 | 罗米地辛 | 2-(2-亚氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-3-基)-1-P-苯甲基乙酮氢溴酸盐 | 伊达萨努特林(RG-7388) | 烟酰胺 | 4-[[(4S,5R)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-2-[4-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-咪唑-1-YL]羰基]-2-哌嗪酮 | SRT1720 HCl | AMG 232 | 阿比特龙 | Ricolinostat (ACY-1215) | 丁酸钠 | RGFP966 | 2-[[(2-羟基-1-萘基)亚甲基]氨基]-N-(1-苯基乙基)苯甲酰胺