SCH-1473759盐酸盐

SCH-1473759 hydrochloride是多靶点的的极光激酶 (aurora) 抑制剂,对极光激酶A和B的IC50 值分别为4 和13 nM。

研究领域 >> 癌症

Aurora A:4 nM (IC50)

Aurora B:13 nM (IC50)

SCH-1473759分别以20和30nM的Kds直接结合极光A和B. SCH-1473759还抑制Src激酶家族(IC50 <10nM),Chk1(IC50 = 13nM),VEGFR2(IC50 = 1nM)和IRAK4(IC50 = 37nM)。它对代表不同家族的34种其他激酶没有显着活性(IC50> 1000 nM)。 SCH-1473759抑制HCT116细胞增殖,IC50为6 nM [1]。 SCH1473759抑制来自不同组织(乳腺,卵巢,前列腺,肺,结肠,脑,胃,肾,皮肤和白血病)的肿瘤细胞系。最敏感的细胞系包括A2780,LNCap,N87,Molt4,K562和CCRF-CEM,IC50值<5 nM [2]。

低剂量5mg/kg(ip,bid)的SCH-1473759在连续给药方案中耐受良好,并且在第16天显示50％肿瘤生长抑制(TGI)。更高剂量10mg/kg(ip,以间歇计划(5天,5天休息)耐受良好,并在第16天给予69％TGI.SCH-1473759在所有物种中表现出良好的暴露,啮齿动物的清除率高,狗和猴的清除率适中。半衰期也适中,但组织分布很高[1]。 SCH1473759在四种人肿瘤异种移植模型中的剂量和时间依赖性抗肿瘤活性。此外,与紫杉烷类组合可提高疗效,并且当SCH 1473759在紫杉烷后处理后12小时给药时发现效果最佳[2]。

Aurora A和Aurora B激酶测定在低蛋白结合384孔板中进行。将SCH-1473759在100％DMSO中稀释至所需浓度。对于Aurora A测定，每个反应由8nM酶Aurora A，100nM Tamra-PKAtide，25μMATP，1mM DTT和激酶缓冲液组成。对于Aurora B测定，每个反应由26nM酶Aurora B，100nM Tamra-PKAtide，50μMATP，1mM DTT和激酶缓冲液组成。剂量 - 反应曲线由一式两份产生的抑制数据绘制而成，来自SCH-1473759的8点连续稀释[1]。

将细胞以每孔625至3,750个细胞的细胞密度接种，并用SCH-1473759（0.1％最终DMSO浓度）在一式三份孔中处理。在研究开始时（零小时）对板进行染色，并将第二板在37℃下孵育72小时，然后染色。用固定溶液加1,000nM Hoechst 33342染料固定细胞并孵育30分钟。除去固定溶液，用PBS洗涤细胞两次。然后使用自动荧光显微镜[10]以10X捕获15个免疫荧光图像。

小鼠：在携带已建立的A2780卵巢肿瘤异种移植物的小鼠中评估腹膜内给药的SCH1473759的抗肿瘤功效。三个时间表按各自的最大耐受剂量进行测试：10 mg / kg bid（每天两次），20 mg / kg qd（每日）和100 mg / kg第0,4,7天。另外，60 mg / kg第0天，4,7被测试[2]。

[1]. Yu T, et al. Discovery of a Potent, Injectable Inhibitor of Aurora Kinases Based on the Imidazo-[1,2-a]-Pyrazine Core. ACS Med Chem Lett. 2010 Jun 7;1(5):214-8.

[2]. Basso AD, et al. SCH 1473759, a novel Aurora inhibitor, demonstrates enhanced anti-tumor activity in combination with taxanes and KSP inhibitors. Cancer Chemother Pharmacol. 2011 Oct;68(4):923-33.

阿立塞替 | 陶扎色替 | 1-环丙基-3-(3-(5-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲 | Barasertib-HQPA | 达鲁舍替 | (Z)-N-[2-氧代-3-[苯基[[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基]亚甲基]吲哚啉-5-基]乙磺酰胺 | 逆转素 | 4-[[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]苯甲酸 | N'-[4-[4-[2-[3-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基]-N,N-二甲基脲 | AMG 900 | [4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯基]-1-哌嗪基甲酮 | TAK-632 | 5-[3-(乙基磺酰基)苯基]-3,8-二甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧酰胺 | MK 5108 | N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(环丁基氨基)-5-(三氟甲基)-2-嘧啶]氨基]-1,2,3,4-四氢萘-1,4-脒-9-基]-2-氧代乙基]乙酰胺