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达鲁舍替

达鲁舍替用途

Danusertib 是一种极光激酶 (aurora kinase) 抑制剂，能够抑制 Aurora A，Aurora B 和 Aurora C 的活性，IC₅₀ 值分别为 13，79 和 61 nM。

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达鲁舍替名称

[ CAS 号 ]:
827318-97-8

[ 中文名 ]:
达鲁舍替

[ 英文名 ]:
danusertib

[中文别名 ]:

达努塞替

[英文别名 ]:

5-Amido-pyrrolopyrazole 9d
UNII-M3X659D0FY
danusertib
S1107_Selleck
PHA-739358

达鲁舍替生物活性

[ 描述 ]:

Danusertib 是一种极光激酶 (aurora kinase) 抑制剂,能够抑制 Aurora A,Aurora B 和 Aurora C 的活性,IC50 值分别为 13,79 和 61 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 极光激酶

信号通路 >> 表观遗传学 >> 极光激酶

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Aurora A:13 nM (IC50)

Aurora B:79 nM (IC50)

Aurora C:61 nM (IC50)

[体外研究]

Danusertib(0.01至50μM)显着降低C13和A2780cp细胞的活力。 C13细胞的IC50为10.40和1.83μM,24小时和48小时后的A2780cp细胞的IC50为19.89和3.88μM。 Danusertib诱导C13和A2780cp细胞G2/M期细胞周期停滞。 Danusertib处理导致在G2/M期停滞的细胞百分比显着增加,并且C13和A2780cp细胞中多倍体积累。 Danusertib降低CDK1/CDC2和细胞周期蛋白B1的表达,但促进p21 Waf1/Cip1,p27 Kip1和p53的表达。 Danusertib诱导C13和A2780cp细胞自噬,参与PI3K/Akt/mTOR信号通路[1]。 PHA-739358强烈抑制所有测试的白血病细胞系的增殖,IC 50值范围为0.05μM至3.06μM。 PHA-739358在BaF3-p210细胞中诱导抗增殖作用,包括IM抗性M351T,E255K和T315I突变体。 PHA-739358(5μM)可降低BaF3-p210 wt细胞和IM抗性突变体中CrkL的磷酸化[2]。 Danusertibsertib导致细胞周期停滞并完全抑制GEP-NET细胞的体外增殖[3]。

[体内研究]

PHA-739358(15mg/kg,每天两次,腹腔注射)和IM耐受性良好,并且在10天治疗期间显着抑制K562细胞的增殖并且几乎抑制肿瘤生长[2]。在皮下小鼠异种移植模型中,与对照组或用链脲佐菌素/ 5-氟尿嘧啶治疗的小鼠相比,danusertibsertib(2×15 mg/kg/d,ip)显着降低了体内肿瘤生长[3]。

[细胞实验]

进行MTT测定以检查danusertib对C13和A2780cp细胞活力的影响。简而言之，将细胞以8×10 3个细胞/孔的密度接种在96孔培养板中。细胞附着后，用不同浓度（0.01-50μM）的danusertib处理细胞。对照细胞仅接收载体。孵育24小时后，向每个孔中加入10μLMTT（5g / L）并再培养4小时。然后，小心吸出培养基并加入100μLDMSO。用Synergy H4 Hybrid酶标仪测量450nm波长的吸光度。使用GraphPad Prism 6.0，使用相对于danusertib浓度曲线的相对存活率测定IC 50值。

[动物实验]

为了评估PHA-739358在体内的功效和毒性，使用CML的皮下动物模型;将5×107个K562细胞注射到雌性SCID小鼠的侧腹中，并通过触诊每天监测肿瘤生长。在第7天，当肿瘤达到估计重量100至150mg时，通过随机选择将动物分配至3个实验组，并接受以下治疗10天的时间：第1组，对照，载体溶液（7只小鼠）;第2组，PHA-739358，每天两次腹腔注射，剂量为15mg / kg（7只小鼠）;和组3，IM每天口服两次100mg / kg。通过厚度评估肿瘤生长，并根据下式计算肿瘤重量：肿瘤重量= [长度（mm）×宽度2（mm）] / 2。通过体重和动物活力的变化来监测毒性。

[参考文献]

[1]. Zi D, et al. Danusertib Induces Apoptosis, Cell Cycle Arrest, and Autophagy but Inhibits Epithelial to Mesenchymal Transition Involving PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway in Human Ovarian Cancer Cells. Int J Mol Sci. 2015 Nov 13;16(11):27228-51.

[2]. Gontarewicz A, et al. Simultaneous targeting of Aurora kinases and Bcr-Abl kinase by the small molecule inhibitor PHA-739358 is effective against imatinib-resistant BCR-ABL mutations including T315I. Blood. 2008 Apr 15;111(8):4355-64.

[3]. Fraedrich K, et al. Targeting Aurora Kinases with Danusertib (PHA-739358) Inhibits Growth of Liver Metastases from Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors in an Orthotopic Xenograft Model. Clin Cancer Res. 2012 Sep 1;18(17):4621-32. Epub 2012 Jul 2.

[相关活性小分子]

达鲁舍替物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
664.1±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₆H₃₀N₆O₃

[ 分子量 ]:
474.555

[ 闪点 ]:
355.5±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
474.237946

[ PSA ]:
93.80000

[ LogP ]:
2.03

[ 外观性状 ]:
白色至类白色固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.0 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.663

[ 储存条件 ]:
-20℃

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