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加替沙星

加替沙星用途

Gatifloxacin是第四代氟喹诺酮类抗生素,能抑制细菌的DNA旋转酶和拓扑异构酶IV。

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加替沙星名称

[ CAS 号 ]:
112811-59-3

[ 中文名 ]:
加替沙星

[ 英文名 ]:
Gatifloxacin

[中文别名 ]:

加替沙星

[英文别名 ]:

Tequin
Zymar
Gatifloxacin
MFCD00895399
Zymaxid
Gatiflo

加替沙星生物活性

[ 描述 ]:

Gatifloxacin是第四代氟喹诺酮类抗生素,能抑制细菌的DNA旋转酶和拓扑异构酶IV。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 抗感染 >> 细菌

研究领域 >> 感染

[参考文献]

[1]. Fukuda, H., S. Hori, and K. Hiramatsu, Antibacterial activity of gatifloxacin (AM-1155, CG5501, BMS-206584), a newly developed fluoroquinolone, against sequentially acquired quinolone-resistant mutants and the norA transformant of Staphylococcus aureus. A

[2]. Jensen, H., et al., Comparison of ophthalmic gatifloxacin 0.3% and ciprofloxacin 0.3% in healing of corneal ulcers associated with Pseudomonas aeruginosa-induced ulcerative keratitis in rabbits. J Ocul Pharmacol Ther, 2005. 21(1): p. 36-43.

[3]. Cheung, O., et al., Gatifloxacin-induced hepatotoxicity and acute pancreatitis. Ann Intern Med, 2004. 140(1): p. 73-4.

[4]. Fteha, A., et al., Gatifloxacin induced torsades de pointes. Pacing Clin Electrophysiol, 2004. 27(10): p. 1449-50.

[相关活性小分子]

加替沙星物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
607.8±55.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
162°C

[ 分子式 ]:
C₁₉H₂₂FN₃O₄

[ 分子量 ]:
375.394

[ 闪点 ]:
321.4±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
375.159424

[ PSA ]:
83.80000

[ LogP ]:
1.21

[ 外观性状 ]:
白色粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.8 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.616

[ 储存条件 ]:
Store at 0-5°C

加替沙星安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xn

[ 风险声明 (欧洲) ]:
R20/21/22:Harmful by inhalation, in contact with skin and if swallowed . R36/37/38:Irritating to eyes, respiratory system and skin .

[ 安全声明 (欧洲) ]:
S26-S36/37/39

[ RTECS号 ]:
BT1750000

[ 海关编码 ]:
2933990090

加替沙星制备

推荐文献[5,6]的合成路线和方法.

(1).3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸的制备

依据文献[14]将1,2,3,4-四氟苯50g进行溴化和甲氧基化,得1-溴代-3-甲氧基-2,4,5-三氟苯22.2g,为无色油状物.

在一密封管中装入上述油状物22g(0.09mol)、氰化亚铜10gN-甲基-2-吡咯烷37ml,振摇混合好,在140~150 ºC下加热反应4.5h.冷却,将氯化铁溶液(60ml水中含有六水合氯化铁44g)和浓盐酸(1ml)加到反应混合物中,再倾入反应瓶中,然后在50~60 ºC搅拌反应20min,冷却至室温,用乙醚提取,有机层用稀盐酸洗涤,再用水和饱和盐水洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩回收溶剂,剩余物减压蒸馏,收集94 ºC/1.666kPa馏分,得3-甲氧基-2,4,5-三氟苯基氰14.25g,收率84.7%,为无色油状物.

在反应瓶中加入上述油状物14.2g(0.07mol)、浓H2SO4 8.5ml和水40ml,将混合物加热至110 ºC,在110 ºC搅拌反应1h.冷却,反应混合物倾倒入冰水50ml中,过滤,滤饼用水洗,抽干,滤饼用二氯甲烷/正己烷重结晶,得3-甲氧基2,4,5-三氟苯甲酰胺11.59g,收率74.7%,mp130~133 ºC ,为白色针状结晶.

在反应瓶中加入上述产物白色针状结晶11.59g(0.0565mol)和9mol/L硫酸150ml,搅拌加热至100 ºC ,保温搅拌反应3.5h.冷却,加入水400ml,出结晶,过滤,滤饼用正己烷重结晶,得3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸无色针状结晶9.31g,收率80%,mp98~101 ºC

(2).3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰氯的制备

在反应瓶中加入3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸9.4g(45.63mmol)和亚硫酰氯50ml(688.41mmol),搅拌下加热至回流,搅拌回流反应3h.减压浓缩蒸除过量的亚硫酰氯,剩余物进行真空蒸馏,收集108~112 ºC /2.666kPa馏分,得黄色油状物3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰氯 8.86g,收率86.5%.

(3)3-甲氧基-2,4-5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯的制备

在反应瓶中加入乙氧基镁5.9g(51.75mmol),然后滴加丙二酸二乙酯[7g(43.75mmol)]的无水甲苯(10ml)溶液,滴毕,将混合物搅拌加热至50~60 ºC ,在该温度搅拌反应2h.冷却至-10 ºC .搅拌滴加酰基氯[8.86g(39.46mmol)]的无水甲苯(10ml)溶液,于15min内滴加完.合物于-5~0 ºC 下搅拌反应1h.将含浓H2SO4 8ml的冰水30ml加到反应混合物中,分取有机层.有机层用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩,得3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基丙二酸二乙酯13.64g,该产物呈棕色油状物,收率99.3%.

在反应瓶中加入上述油状物13.55g(38.94mmol)、水20ml和对甲苯磺酸14mg(催化量),搅拌加热至回流,搅拌回流反应9h.冷却至室温,反应混合物用二氯甲烷提取,有机层用7%NaHCO3水溶液洗涤,再用饱和食盐水洗涤,无水

Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩,得3-甲氧基-2,4-5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯10.29g,收率95.7%.

(4). 2-(3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-环丙基-氨基丙烯酸乙酯的制备

在反应瓶中加入上步产物苯甲酰基乙酸酯 9.79g(35.47mmol),搅拌,加入乙酸酐9.6g(94.12mmol)和原甲酸三乙酯8.4g(56.68mmol),搅拌加热至回流,搅拌回流反应3h.再加入乙酸酐3.2g(31.37mmol)和原甲酸三乙酯8.8g (59.38mmol),将混合物再搅拌回流8h.反应液浓缩蒸除溶剂,得剩余物为棕色油状物,该产物为2-(3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯9.73g,收率82.6%,不需进一步纯化,直接用于下步反应.

在反应瓶中加入上述制备的棕色油状物(丙烯酸酯化合物)9.73g(29.31 mmol)、乙醇20ml,搅拌溶解,在冷却下搅拌滴加环丙基胺2.0g(35.08mmol),滴毕,在室温下搅拌反应2h.反应混合物浓缩,剩余物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂为正己烷/乙酸乙酯(5:1)],得淡黄色白晶体 7.52g,收率71.6%,mp56~58 ºC .

(5). 1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的制备

在反应瓶中加入上步产物(氨基丙烯酸酯) 6.68g(19.48mmol)、氟化钠1.31个（31.19mmol）和无水二甲基甲酰胺(DMF)26ml,搅拌加热至回流,回流反应5h.冷至室温,将反应混合物倾入冰水100ml中,过滤析出的沉淀,滤饼用水洗,抽干,滤饼用乙酸乙酯重结晶,得1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯 4.53g,收率72%,mp178~180 ºC ,呈无色针状结晶.

(6).1-环丙基-6-7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的制备

在反应瓶中加入上步产物1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯4.5g(13.93mmol)、乙酸30麻辣、浓H2SO4 4ml和水22ml,搅拌升温至回流,搅拌回流反应1h.冷却至室温,加入冰水100ml,过滤收集沉淀,滤饼用水洗涤,抽干,干燥,得1-环丙基-6-7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸 4g,收率97.3%,为无色结晶性粉末,mp185~186 ºC

(7).1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(加替沙星)的合成

在反应瓶中加入上步产物1-环丙基-6-7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸 200mg(0.678mmol)、2-甲基哌嗪140mg(1.40mmol)和无水DMSO 3mg,搅拌混合,在油浴上加热(70~95 ºC)搅拌反应2h.将反应混合物浓缩,剩余物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂为氯仿/甲醇/浓氨水(20:6:1)],洗下液经浓缩,剩余物(溶剂脱净)用甲醇重结晶,得纯品3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸 50mg,收率19.65%,该品为白色粉状晶体,mp162 ºC

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加替沙星海关

[ 海关编码 ]: 2933990090

[ 中文概述 ]:
2933990090. 其他仅含氮杂原子的杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期

[ Summary ]:
2933990090. heterocyclic compounds with nitrogen hetero-atom(s) only. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%