头孢丙烯

Cefprozil(Cefzil)一水合物是第二代头孢菌素类抗生素。

【方法一】
7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(I)(107.8g，0.26mo1)(其制备参见YamanakaH，et a1．Jantibiotics，1985，38：1738--1751)和D-α-(N-叔丁氧羰基氨基)-α-(4-羟基苯基)乙酸(83.3g，0.312mo1)溶于1200ml干燥四氢呋喃，在5～10℃的搅拌下，加入N，N’-二环己基碳化二亚胺(DCC)(56g，0.273m01)。在室温下搅拌1.5h后，浓缩至300ml。浓缩液用1L乙酸乙酯稀释后，过滤除去形成的二环己基脲沉淀。滤液依次用碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥。浓缩至干得泡沫状固体的化合物(Ⅱ)。无需提纯，直接用于下步反应。该化合物(Ⅱ)溶于1L丙酮，加入碘化钠(195g，1.3mo1)，在室温下搅拌30min后，浓缩至干。剩余物溶于2L乙酸乙酯，依次用硫代硫酸钠水溶液、水和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥。浓缩至1L后，冷至513，在搅拌下加入三苯基膦(88.6g，0.338mo1)，再在室温下搅拌16h。过滤收集析出的沉淀，用冷乙酸乙酯和乙醚洗，五氧化二磷存在下真空干燥。得232g化合物(Ⅲ)，收率88%，熔点170～180℃(分解)。
化合物(Ⅲ)(101．7g，0.1mo1)溶于2L氯仿，加入1L水和110ml(0.11rno1)1mol/L氢氧化钠的溶液，摇晃5min。分出有机层，用水和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至500ml。冷却，在搅拌下加入200ml 90%乙醛。加毕，在室温下搅拌30min后，用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液用硅胶(Wako-gel C-200，1kg柱层析，氯仿和氯仿-甲醇(99：1)洗脱。收集含产物的组分，浓缩至干。由于剩余物中仍有小量的三苯膦氧化物，因而再次用硅胶(硅胶60，300g)柱层析，甲苯-乙酸乙酯(4：1)洗脱。流出液用TIC (硅胶，50%甲苯-乙酸乙酯)检测。收集含产物的流出液，合并后浓缩至干。油状剩余物用乙醚-异丙醚-正己烷浸渍，得20.5g化合物(Ⅳ)，收率31%，熔点120～130℃(分解)。
化合物(Ⅳ)(20g，0.03mo1)和60ml三氟乙酸在室温下搅拌30min后，用500ml乙醚和500ml异丙醚稀释。过滤收集沉淀，用乙醚洗后，溶于50m1甲醇。加入90ml lmol/L 2-乙基己酸钠(SHE)的乙酸乙酯溶液，形成沉淀。过滤收集该沉淀，用乙酸乙酯和乙醚洗，五氧化二磷存在下真空干燥。得11.9g粗品头孢罗齐，其中含有部分E异构体。将该粗品溶于50ml 0.01mol/L磷酸缓冲液(Ph=7.2)-甲醇(85：15)溶液中，用6mol/L盐酸调至Ph=6。用制备}/PIC(prepPAK-500/C18，System 500，水)层析，用含有15%甲醇的0.01mol/L磷酸缓冲液(Ph=7.2)洗脱。收集含头孢罗齐的流出液4L，浓缩至2L。用稀盐酸讽至Ph=3，用装有Ll Diaion HP-20的柱子层析，先用6L水洗至流出液的Ph值为7，再用4L 30%甲醇水溶液洗脱。收集含产物的流出液(约2.5L)，在40℃以下，减压浓缩至50ml，此过程伴随着结晶性沉淀的析出。浓缩液在0℃放置2h后，过滤收集沉淀的结晶，用80%丙酮水溶液洗，再用丙酮洗，五氧化二磷存在下真空干燥。得4.09g头孢罗齐，熔点218～220℃(分解)。母液浓缩至10rnl，加入20ml丙酮，冰箱中放置过夜。过滤收集析出的结晶性沉淀，在五氧化二磷存在下真空干燥。得670mg第二份棱状结晶的头孢丙烯。总计4.76g，收率40%。