AVN-492

AVN-492 是一种高特异性的选择性 5-HT6R 拮抗剂,对 5-HT6R 具有皮摩尔级亲和力,Ki 为 91 pM。

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Ki: 91 pM (5-HT6R)[1]

AVN-492与5-HT6R结合的亲和力(Ki = 91pM)比结合唯一的其他靶标5-HT2BR(Ki = 170nM)的亲和力高三个数量级。因此,AVN-492对所有其他5-羟色胺受体亚型具有很强的5-HT6R选择性,并且对肾上腺素能,GABA能,多巴胺能,组胺能等任何其他受体具有极高的特异性[1]。

在大鼠中,施用AVN-492的PO的血浆,脑和CSF浓度是剂量依赖性的。血浆和脑的药物浓度曲线具有双曲线形状,并且在所有剂量下,脑-血浆比率接近11％。然而,CSF中的药物浓度几乎线性地取决于剂量,达到10mg/kg时血浆水平的50％。在小鼠中,给予IV剂量为2mg/kg的AVN-492的血浆和脑浓度随时间降低,但在两个时间点,15分钟和60分钟,脑/血浆比率(平均值±SEM)是几乎相同,分别为13.2±0.7％和9.0±1.5％。这表明AVN-492的稳态浓度梯度在给药后至少15分钟确定[1]。

将AVN-492溶解于100％DMSO中至浓度为10mM。然后用MS水或具有相应pH [1]的缓冲液将该DMSO溶液稀释50倍。使用MultiScreen 96孔板进行Caco-2渗透性测定。简而言之，将Caco-2细胞（ATCC，Cat.No HTB-37）接种到具有多孔膜底部的每个孔中。将细胞在37℃下在CO 2恒温器中生长20-23天直至完全汇合。生长培养基每2-3天更换一次。使用Lucifer Yellow CH的“泄漏测试”测试在多孔膜上建立的细胞单层的物理完整性。在两个方向上确定AVN-492（200μM）的渗透性，顶端至基底和基底至顶端。比较化合物的渗透性雷尼替丁（低渗透性）和普萘洛尔（高渗透性）仅在顶端到基底方向上测量。使用或不使用Pgp抑制剂维拉帕米（100μM）测定罗丹明123（30μM）的Pgp依赖性渗透性。为了评估Pgp泵参与AVN-492的可能流出，在维拉帕米存在下也记录了心尖 - 基底和基底 - 顶端渗透性。使用LC / MS / MS API2000测定供体和受体室中AVN-322的浓度。计算表观渗透率[1]。

小鼠和大鼠[1]对于药代动力学，行为和毒性研究，雄性Wistar大鼠（220-242g），雄性CD1小鼠（24-30g），雄性SHK小鼠（20-25g）和雄性Balb / C使用小鼠（15-20g）。 AVN-492的药代动力学分析在雄性CD-1小鼠和雄性Wistar大鼠上进行。每个剂量 - 途径组的啮齿动物由3只动物组成。 AVN-492通过静脉内（IV）或口服（PO）给药。在给药后的不同时间点，通过将动物置于CO 2室中使动物迅速安乐死。通过心脏穿刺抽取血样。在单独的实验中，AVN-492以1mg / kg，3mg / kg和10mg / kg的剂量口服给予雄性Wistar大鼠（3个独立组，每组3只动物）。 60分钟后，用5％氟烷将动物麻醉，置于立体定位框架中，并通过来自小脑延髓池的23G针头取脑脊液（CSF）样品。检查CSF样品是否存在血液污染。在采集CSF样品后，通过心脏穿刺抽取血液样品并取出脑，立即用冰冷的盐水洗涤，并在1：4脑组织/水混合物中匀浆。用乙腈从所有样品中提取AVN-492，并使用LC / MS / MS API2000测定浓度。

[1]. Ivachtchenko AV, et al. AVN-492, A Novel Highly Selective 5-HT6R Antagonist: Preclinical Evaluation. J Alzheimers Dis. 2017;58(4):1043-1063.

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