(R)-2,2'-(2-(1-(2-(2,5-二氯苯甲酰胺)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊环-4,4-二基)二乙酸

Ixazomib citrate (MLN9708) 是 20S蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样蛋白水解β5位点的可逆抑制剂,IC50 为3.4 nM和Ki为0.93 nM。

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研究领域 >> 癌症

IC50: 3.4 nM (20S proteasome β5), 31 nM (20S proteasome β1), 3500 nM (20S proteasome β2)[3]

柠檬酸伊沙佐米(MLN9708;0.20-3.20μM)以时间和剂量依赖性方式有效抑制两种细胞系的细胞生长。 Ixazomib诱导MG-63和Saos-2细胞中的细胞周期停滞。 Ixazomib主要通过半胱天冬酶途径诱导细胞凋亡,并且需要激活caspase8和caspase9。 Ixazomib治疗增加促凋亡蛋白的水平,并下调控制MOMP的抗凋亡蛋白。 Ixazomib治疗诱导线粒体释放Cytc,Smac,OMI并降低XIAP的蛋白水平。 Ixazomib抑制MG-63和Saos-2细胞的侵袭能力,降低MMP2/9的表达和分泌水平[1]。柠檬酸咪唑嗪(MLN9708; 12 nM)对CL和TL蛋白酶体活性具有抑制活性。用伊沙唑嗪治疗H929和MM.1S MM细胞引发聚(ADP)核糖聚合酶(PARP)的蛋白水解切割的显着增加,这是细胞凋亡过程中的标志性事件。 Ixazomib诱导PARP的上游激活剂caspase-3的裂解。 Ixazomib诱导Bip和CHOP/GADD153的eIf2-α激酶活性和蛋白质水平。 Ixazomib阻断BMSCs诱导的MM细胞增殖,抑制体外毛细管小管形成,靶向NF-κB[2]。

柠檬酸伊沙唑嗪(MLN9708; 11mg/kg)显着抑制MM肿瘤生长并延长人浆细胞瘤MM.1S异种移植小鼠模型的存活。 Ixazomib处理的小鼠的血液化学特征显示肌酸酐,血红蛋白和胆红素的正常水平。 Ixazomib显着增加了异种移植模型中切割的caspase-3阳性细胞的数量[2]。

使用MTT测定评估细胞活力。将细胞用胰蛋白酶消化并以每孔5000个细胞接种于96孔板中。用指定剂量和时间的基础培养基中的伊沙唑嗪或DMSO处理细胞。相对于仅用载体处理的对照细胞测定细胞活力。

将伊沙宗米以2mg / mL浓度溶于5％2-羟丙基-β-环糊精中。人浆细胞瘤异种移植肿瘤模型用于测定。将CB-17SCID小鼠（n = 21）在100μL无血清RPMI-1640培养基中皮下接种5.0×106MM.1S细胞，并在肿瘤达到250-300mm 3时随机分配至治疗组。用载体，硼替佐米（1mg / kg; iv）或伊沙唑嗪（11mg / kg; iv）每周两次处理小鼠，持续3周。当肿瘤达到2立方厘米时，对动物实施安乐死。

[1]. Liu R, et al. A New Perspective for Osteosarcoma Therapy: Proteasome Inhibition by MLN9708/2238 Successfully Induces Apoptosis and Cell Cycle Arrest and Attenuates the Invasion Ability of Osteosarcoma Cells in Vitro. Cell Physiol Biochem. 2017 Jan 27;41(2

[2]. Chauhan D, et al. In vitro and in vivo selective antitumor activity of a novel orally bioavailable proteasome inhibitor MLN9708 against multiple myeloma cells. Clin Cancer Res. 2011 Aug 15;17(16):5311-21.

[3]. Kupperman E, et al. Evaluation of the proteasome inhibitor MLN9708 in preclinical models of human cancer. Cancer Res. 2010 Mar 1;70(5):1970-80.

蛋白酶体抑制剂 | 雷公藤红素; 南蛇藤素 | ONX-0914 | 胃蛋白酶抑制剂 | 环氧酶素 | 艾沙佐米 | 钙蛋白酶抑制剂I | Oprozomib (ONX 0912) | PD150606 | Delanzomib | RA190 | Capzimin | 甲磺酸加贝酯 | PI-1840 | VR23