CH5183284

CH5183284是口服可用,选择性的 FGFR 抑制剂,抑制FGFR1,FGFR2和 FGFR3的IC50 值分别为9.3,7.6,22 and 290 nM。

研究领域 >> 癌症

FGFR1:9.3 nM (IC50)

FGFR2:7.6 nM (IC50)

FGFR3:22 nM (IC50)

FGFR4:290 nM (IC50)

CH5183284在针对SNU-16的细胞抗增殖活性和人肝微粒体的稳定性方面具有良好的平衡。与KDR相比,8抑制FGFR的选择性是由KDR中与F5R1和L889中M535相互作用的差异引起的[1]。 CH5183284/Debio 1347的IC50对于FGF依赖性增殖为29nM,对于VEGF依赖性增殖为780nM [2]。

CH5183284治疗显示剂量依赖性肿瘤消退(30mg/kg时肿瘤生长抑制(TGI)= 106％,100mg/kg时为147％),没有明显的体重减轻。 CH5183284处理在具有FGFR遗传改变的异种移植小鼠模型中也显示出显着的体内功效,例如KG1(白血病,FGFR1OP-FGFR1融合),MFE280(子宫内膜癌,FGFR2 S252W突变),UM-UC-14(膀胱癌,FGFR3 S249C)。突变)和RT112/84(膀胱癌,FGFR3-TACC3融合)[1]。

将细胞系加入到含有0.076-10,000nM测试化合物（CH5183284）的96孔板的孔中，并在37℃下孵育。孵育4天后，加入细胞计数试剂盒-8溶液，并在温育数小时后，测量450nm处的吸光度。使用公式（1-T / C）×100（％）计算抗增殖活性，其中T和C表示用药物（T）处理的细胞在450nm处的吸光度和未处理的对照细胞（C）[1]的吸光度。 ]。

大鼠：植入遥测发射器的雄性Wistar大鼠（340-390g）用于评估对血压（BP）的影响。载体（0.5％羧甲基纤维素钠，0.5％聚山梨醇酯20和0.9％苄醇在纯净水中）或CH5183284 / Debio 1347（10和30mg / kg）通过口服强饲法每天一次连续给药4天。自动分析血压数据并以5分钟的间隔连续记录[2]。小鼠：在携带SNU-16异种移植物的小鼠中评估体内功效。 CH5183284每天口服给药一次，持续11天，每周两次测量小鼠体重和肿瘤体积[1]。

[1]. Nakanishi Y, et al. The fibroblast growth factor receptor genetic status as a potential predictor of the sensitivity to CH5183284/Debio 1347, a novel selective FGFR inhibitor. Mol Cancer Ther. 2014 Nov;13(11):2547-58.

[2]. Nakanishi Y, et al. Mechanism of Oncogenic Signal Activation by the Novel Fusion Kinase FGFR3-BAIAP2L1. Mol Cancer Ther. 2015 Mar;14(3):704-12.

[3]. Nakanishi Y, et al. ERK Signal Suppression and Sensitivity to CH5183284/Debio 1347, a Selective FGFR Inhibitor. Mol Cancer Ther. 2015 Dec;14(12):2831-9.

尼达尼布 | Infigratinib (BGJ398) | AZD4547 | PD173074 | 厄达替尼 | 8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺 | 3-四聚丙烯基二氢-2,5-呋喃二酮 | 硫酸类肝素 | 6-[[7-[(1-氨基环丙基)甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-N-甲基-1-萘甲酰胺 | 盐酸巴多昔芬 | BLU-554 | 多韦替尼 | 罗加替尼 | 4-[(1E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]乙烯基]-1H-吡唑-1-乙醇 | BLU9931