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托法替尼

托法替尼用途

Tofacitinib是 JAK1/2/3 抑制剂,IC50 分别为1,20 和 112 nM。

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托法替尼名称

[ CAS 号 ]:
477600-75-2

[ 中文名 ]:
3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈

[ 英文名 ]:
Tofacitinib (CP-690550)

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

Tofacitinib
Tasocitinib
Tasocitinib-CP690550

托法替尼生物活性

[ 描述 ]:

Tofacitinib是 JAK1/2/3 抑制剂,IC50 分别为1,20 和 112 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 表观遗传学 >> JAK

信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> JAK

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> JAK

研究领域 >> 炎症/免疫

[ 靶点 ]

JAK3:1 nM (IC50)

JAK2:20 nM (IC50)

JAK1:112 nM (IC50)

Rock-II:3400 nM (IC50)

Lck:3870 nM (IC50)

[体外研究]

Tofacitinib(CP-690550)柠檬酸盐可能在JAK3和JAK2处结合为2.2nM和5nM(Kd)。该报告包括在Camk1(Kd为5,000 nM),DCamkL3(Kd为4.5 nM),Mst2(Kd为4,300 nM),Pkn1(Kd为200 nM),Rps6ka2(Kin.Dom.2-C-)的Tofacitinib的额外结合。末端)(Kd为1,400 nM),Rps6ka6(Kin.Dom.2-C-末端)(Kd为1,200 nM),Snark(Kd为420 nM),Tnk1(Kd为640 nM)和Tyk2(Kd为620 nM) )[1]。

[体内研究]

与PEG处理的对照小鼠相比,用Tofacitinib处理的动物显示出显着更低的抗药物抗体(ADA)产生(初次免疫后5周,p <0.01,n = 8)。此外,ADA在第28天最早可检测到。与第21天至第35天相比,SS1P的滴度相差1000至200倍。与SS1P相比,注射了匙孔血蓝蛋白(KLH)的小鼠产生更快的抗体反应。然而,与对照相比,Tofacitinib的施用降低了抗KLH滴度(第21天p <0.05,第28天p <0.01,n = 5)。从第21天到第28天,滴度的降低分别为5000到250倍[2]。基于之前的剂量反应研究,选择每日剂量为6.2 mg/kg的托法替尼,以提供80％的后爪体积抑制和能够抑制JAK1和JAK3信号通路> 4小时的血浆暴露[3]。

[激酶实验]

通过与专有标签融合的所选激酶的竞争结合测定记录激酶活性。在存在和不存在测试化合物（例如，托法替尼）的情况下，激酶量与固定的活性位点定向配体结合的测量提供了对配体结合的DMSO对照的％。选择0到10之间的活动用于Kd测定。树形图表示由名为PhyloChem [1]的内部可视化工具生成。

[细胞实验]

通过磁性分离（CD4 + MACS珠）从健康供体获得的外周血单核细胞富集人CD4 +阳性细胞。用平板结合的抗CD3和抗CD28抗体（各5μg/ mL）激活CD4 +细胞3天，然后在IL-2（50U / mL）存在下再膨胀4天。将细胞在1％RPMI中静置过夜，并以指定浓度（5nM，50nM，500nM;在所有制剂中DMSO浓度相等）与托法替尼或DMSO对照预孵育1小时，然后用IL-2活化（ 1000 u / mL）或IL-12（100 ng / mL）15分钟。将细胞（10×10 6 /条件）在1％Triton-x裂解缓冲液中裂解，并在NuPage Bis-Tris凝胶（4-12％梯度）中运行等量的细胞裂解物。将蛋白质转移到硝酸纤维素膜上。使用Odyssey western印迹系统[1]用指定的抗体进行检测。

[动物实验]

小鼠[2]使用雌性BALB / c小鼠（6-8周龄）。小鼠通过渗透泵输注（Alzet Model2004,0.25μL/小时，28天）接受PEG300（100mg / mL）或单独载体（PEG300）中的Tofacitinib。免疫前4天，将小鼠麻醉并将其背部表面剃毛。在背部做一厘米的切口以形成皮下袋并插入泵。切口部位用伤口夹闭合。从第0天开始每周（ip）注射小鼠SS1P重组免疫毒素（RIT;5μg/小鼠）;对照小鼠仅接受盐水注射。在SS1P或载体免疫前每周，抽取50μL血液以获得血清样品。将血清储存在-80℃直至分析。大鼠[3]在雌性Lewis大鼠中诱导佐剂诱导的关节炎（AIA）。根据后爪体积随机分配大鼠并将其分配给Tofacitinib或载体治疗方案。每个治疗组7-8只大鼠组和正常幼稚大鼠（每组n = 4）在开始治疗后4小时，4天或7天安乐死（分别在免疫后第16,20和23天）。将Tofacitinib悬浮于0.5％甲基纤维素/0.025%吐温20中用于体内研究。每天一次口服给予载体或托法替尼（6.2mg / kg），在免疫后第16天开始并持续至第23天。在治疗开始后第4天和第7天（分别在免疫后第20天和第23天）重新评估爪体积。）。对于微型计算机断层扫描（微CT）成像，以及爪组织中的抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色，在单独的Lewis大鼠队列中诱导AIA。

[参考文献]

[1]. Jiang JK, et al. Examining the chirality, conformation and selective kinase inhibition of 3-((3R,4R)-4-methyl-3-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile (CP-690,550). J Med Chem. 2008 Dec 25;51(24):8012-8.

[2]. Onda M, et al. Tofacitinib suppresses antibody responses to protein therapeutics in murine hosts. J Immunol. 2014 Jul 1;193(1):48-55.

[3]. LaBranche TP, et al. JAK inhibition with tofacitinib suppresses arthritic joint structural damage through decreased RANKL production. Arthritis Rheum. 2012 Nov;64(11):3531-42.

[4]. Calama E, et al. Tofacitinib ameliorates inflammation in a rat model of airway neutrophilia induced by inhaled LPS. Pulm Pharmacol Ther. 2017 Apr;43:60-67.

[相关活性小分子]

托法替尼物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
585.8±50.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₆H₂₀N₆O

[ 分子量 ]:
312.370

[ 闪点 ]:
308.1±30.1 °C

[ 精确质量 ]:
312.169861

[ PSA ]:
88.91000

[ LogP ]:
0.93

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.6 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.646

[ 储存条件 ]:
2-8°C

托法替尼安全信息

[ 海关编码 ]:
29335990

托法替尼相关知识

托法替尼的生物活性

2018-10-12 10:04:35

托法替尼可阻断体内某些影响免疫系统功能的酶的活性。托法替尼用于治疗成人中度至重度类风湿性关节炎或活动性银屑病关节炎，这些患者在没有成功治疗症状的情况下尝试过甲氨蝶呤等药物治疗。托法替尼有时与甲氨蝶呤或其他关节炎药物联合使用。托法替尼还用于治疗患有中度至重度溃疡性结肠炎的成人。一、托法替尼的生物活...

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