JNJ-18038683

JNJ-18038683 是 5-羟色胺受体 7 (5-HT7) 的拮抗剂,HEK293 细胞中检测出其对大鼠和人类 5-羟色胺受体 7 的 pKi 值分别为 8.19,8.20。

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研究领域 >> 神经疾病

Rat 5-HT7 Receptor:8.19 (pKi, in HEK293 cells )

Human 5-HT7 Receptor:8.20 (pKi, in HEK293 cells )

JNJ-18038683以高亲和力置换,来自大鼠和人5-HT7受体的特异性[3H] 5-CT结合位点在HEK293细胞中表达(分别为pKi = 8.19±0.02和8.20±0.01)。在来自大鼠丘脑的膜中的天然5-HT7上获得相似的值(pKi = 8.50±0.20)。山坡值接近统一,表明一站式竞争约束。 JNJ-18038683的拮抗剂效力通过测量表达人或大鼠5-HT 7受体的HEK293细胞中的腺苷酸环化酶活性来确定。 5-HT刺激大鼠和人5-HT7/HEK293细胞中的腺苷酸环化酶活性,pEC50分别为8.09和8.12。 JNJ-18038683产生5-HT(100nM)刺激的腺苷酸环化酶的浓度依赖性降低。对于JNJ-18038683测定的pKB值与从[3H] 5-CT结合研究[1]确定的相应Ki值非常一致。

JNJ-18038683主要在治疗后的前4小时剂量依赖性地抑制REM睡眠。在口服给药后的前4小时,REM睡眠的持续时间从1mg/kg的剂量开始显着降低(P <0.05)。同时,REM睡眠潜伏期倾向于以剂量相关的方式延长,仅在测试的最高剂量(10mg/kg; P <0.05)下发生REM潜伏期的显着增加。 REM睡眠的这些改变似乎是特定于状态的。进行单独的研究以确定重复施用JNJ-18038683 7天是否会导致EEG睡眠反应的适应,特别是在治疗过程中和停止后大鼠的REM睡眠。 JNJ-18038683在光相中2小时连续7天(1mg/kg sc /天)给药。在治疗的第一天,JNJ-18038683在注射后的前8小时内REM睡眠所花费的时间显着减少,并且REM睡眠潜伏期延长。 REM睡眠潜伏期在7天重复治疗期间增加,并在停止治疗后的第一个恢复日归一化。在7天重复治疗期间维持REM睡眠时间的显着减少,在治疗中断后的第一个恢复日发生反弹。在整个治疗期间,NREM睡眠潜伏期和总NREM睡眠时间不受影响[1]。

将稳定表达大鼠5-HT 7受体的HEK-293细胞用7种浓度的JNJ-18038683（10μM-100pM）预温育10分钟，然后与100nM激动剂（5-HT）一起温育。确定cAMP测量值。 SB-2699970用作参考化合物7受体[1]。

小鼠[1]进行大鼠遥测实验。简言之，将遥测装置植入大鼠的腹膜腔中。在7天的恢复期后，通过无线电遥测无创地测量体温。在实验当天，在药物注射之前监测基线60分钟。在注射前后连续记录大鼠核心温度，并在每个2分钟的收集期内取平均值。 JNJ-18038683（0.09,0.9和9.0 mg / kg）在5-CT（0.1 mg / kg，腹腔注射）给药前6小时口服或腹腔注射（0.027,0.09,0.18,0.27和0.9 mg / kg）20在施用5-CT（0.1mg / kg ip）之前的最小值（每组n = 5）。通过比较给药前的基线与给药后达到的最低温度，计算所有动物的核心体温变化[1]。

[1]. Bonaventure P, et al. Translational evaluation of JNJ-18038683, a 5-hydroxytryptamine type 7 receptor antagonist, on rapid eye movement sleep and in major depressive disorder. J Pharmacol Exp Ther. 2012 Aug;342(2):429-40.

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