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瑞他霉素

瑞他霉素用途

Retaspimycin 是一种有效的,水溶性的 Hsp90 抑制剂,对 Hsp90 和 Grp9 的 EC50 值均为 119 nM。

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瑞他霉素名称

[ CAS 号 ]:
857402-23-4

[ 中文名 ]:
瑞他霉素

[ 英文名 ]:
Retaspimycin

[中文别名 ]:

HSP90抑制剂

[英文别名 ]:

retaspimycin

瑞他霉素生物活性

[ 描述 ]:

Retaspimycin 是一种有效的,水溶性的 Hsp90 抑制剂,对 Hsp90 和 Grp9 的 EC50 值均为 119 nM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

HSP90:119 nM (EC50)

GRP94:119 nM (EC50)

[体外研究]

Retaspimycin是Hsp90的有效抑制剂,Hsp90和Grp9的EC50均为119 nM。 Retaspimycin(IPI-504)对人多发性骨髓瘤(MM)细胞系具有细胞毒性,对于MM1.s和RPMI-8226细胞,EC50分别为307±51 nM和306±38 nM [1]。 Retaspimycin(IPI-504,10-100nM)以剂量依赖性方式抑制曲妥珠单抗敏感和抗性细胞的生长。 Retaspimycin(0-500 nM)降低HER2蛋白表达并抑制敏感和曲妥珠单抗耐药细胞中的Akt和MAPKs途径[3]。

[体内研究]

Retaspimycin(IPI-504,50 mg/kg,iv)在RPMI-8226荷瘤小鼠中引起选择性肿瘤滞留[1]。 Retaspimycin(IPI-504,100mg/kg,po,每周3次)分别使GIST-882和GIST-PSW异种移植物中的肿瘤体积减少69％和84％的基线值。此外,在GIST-PSW模型中,Retaspimycin与伊马替尼组合抑制肿瘤生长比单独使用Retaspimycin更显着,但在GIST-882模型中没有明显差异。 Retaspimycin还可下调胃肠道间质瘤(GIST)中的KIT [2]。 Retaspimycin(IPI-504,50mg/kg)在HCC1569异种移植物中显示出抗肿瘤活性。 IPI-504(100 mg/kg,ip)可有效降低BT474R和BT474H1047R肿瘤中HER2,p-Akt和p-MAPK的水平[3]。

[细胞实验]

使用细胞增殖试剂WST-1研究细胞增殖。简而言之，将8×103个细胞一式三份接种于96孔板中，并如所示用曲妥珠单抗或Retaspimycin处理5天。根据它们通过线粒体脱氢酶将四唑盐WST-1代谢成甲的能力来估计活细胞。甲dye染料的定量直接与代谢活性细胞的数量相关，并通过扫描酶标仪进行分析。结果显示为平均值±SE [3]。

[动物实验]

从RPMI培养基1640中体外培养的培养物中收获RPMI-8226细胞，所述培养基补充有热灭活的10％（wt / vol）FBS和100单位/ mL青霉素/链霉素，在37℃，湿度95％/ 5％（体积）下/ vol）空气和二氧化碳的混合物。通过使用无菌Hepes缓冲盐水（HBS）将细胞洗涤两次，并悬浮在HBS中至浓度为1×108个活细胞/ mL。在测定中使用12只雌性Nu / Nu裸鼠（约20g）。将RPMI-8226细胞（每只小鼠1×107个细胞）植入右侧。当肿瘤体积达到约200-500mm 3（≈注射后4周）时，动物通过尾静脉接受单次静脉注射50mg / kg Retaspimycin。在处理后4,24和48小时，用二氧化碳杀死动物，取出肿瘤并储存在-80℃直至分析。每个时间点使用四只动物。将肿瘤样品在冰冷的，氮气喷射的1：1的MeOH：150mM柠檬酸盐，0.2％（wt / vol）EDTA和0.2％（wt / vol）抗坏血酸盐（pH3.0）的溶液中均化1分钟。使用均质器以17,500rpm的速度进行冰/水浴。将样品在4℃以18,000×g离心5分钟。将上清液用冰冷的氮气喷射的75mM柠檬酸盐，0.1％（wt / vol）EDTA和含有25ng / mL氘代17-AAG的0.1％（wt / vol）抗坏血酸盐（pH 3）1：1稀释。作为内标并通过LC-MS / MS分析进行分析。制备标准曲线，用于Retaspimycin，17-AAG和17-AG的1：1 MeOH：150mM柠檬酸盐，0.2％（wt / vol）EDTA和0.2％（wt / vol）抗坏血酸盐（pH3.0）;用含有25 ng / mL氘代17-AAG作为内标的冰冷，氮气喷射的75 mM柠檬酸盐，0.1％（wt / vol）EDTA和0.1％（wt / vol）抗坏血酸盐（pH 3.0）稀释1：1 ;并通过LC-MS / MS分析[1]。

[参考文献]

[1]. Sydor JR, et al. Development of 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin hydroquinone hydrochloride (IPI-504), an anti-cancer agent directed against Hsp90. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Nov 14;103(46):17408-13. Epub 2006 Nov 7.

[2]. Floris G, et al. The heat shock protein 90 inhibitor IPI-504 induces KIT degradation, tumor shrinkage, and cell proliferation arrest in xenograft models of gastrointestinal stromal tumors. Mol Cancer Ther. 2011 Oct;10(10):1897-908.

[3]. Scaltriti M, et al. Antitumor activity of the Hsp90 inhibitor IPI-504 in HER2-positive trastuzumab-resistant breast cancer. Mol Cancer Ther. 2011 May;10(5):817-24.

[相关活性小分子]

瑞他霉素物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
800.9±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₃₁H₄₅N₃O₈

[ 分子量 ]:
587.704

[ 闪点 ]:
438.2±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
587.320679

[ PSA ]:
172.60000

[ LogP ]:
2.62

[ 蒸汽压 ]:
0.0±3.0 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.587

[ 储存条件 ]:
2-8℃

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瑞他霉素生物活性

瑞他霉素物理化学性质

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