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5-[2,4-二羟基-5-(1-甲基乙基)苯基]-n-乙基-4-[4-(4-吗啉甲基)苯基]-3-异噁唑羧酰胺

用途

Luminespib (NVP-AUY922) 是有效的 HSP90 抑制剂,抑制 HSP90α 和 HSP90β 的 IC50 分别为 7.8 和 21 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
747412-49-3

[ 中文名 ]:
5-[2,4-二羟基-5-异丙基苯基]-N-乙基-4-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-异恶唑甲酰胺

[ 英文名 ]:
NVP-AUY922

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

VER-52296
NVP-AUY-922
LUMINESPIB
NVP-AUY922
AUY 922

生物活性

[ 描述 ]:

Luminespib (NVP-AUY922) 是有效的 HSP90 抑制剂,抑制 HSP90α 和 HSP90β 的 IC50 分别为 7.8 和 21 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> HSP

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> HSP

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

HSP90α:7.8 nM (IC50)

HSP90β:21 nM (IC50)

GRP94:535 nM (IC50)

TRAP-1:85 nM (IC50)

[体外研究]

Luminespib是一种有效的选择性HSP90抑制剂,对HSP90β的IC50和Kis为21±16,8.2±0.7 nM,HSP90α的IC50和Kis为7.8±1.8,9.0±5.0 nM。 Luminespib对GRP94和TRAP-1的活性较弱,IC50分别为535±51 nM(Ki,108 nM)和85±8 nM(Ki,53 nM)。 Luminespib对各种人肿瘤细胞系(2.3-49.6 nM)的增殖具有抑制作用,诱导细胞周期停滞和细胞凋亡,并消耗人癌细胞中的客户蛋白(80 nM)[1]。 Luminespib(100nM)显着降低CD40L成纤维细胞诱导的免疫表型和STAT3信号传导的变化,但对慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞的存活率没有影响。 Luminespib(500 nM)与氟达拉滨联合使用可以比单独使用任何一种药物更有效地诱导共培养细胞凋亡,并克服成纤维细胞衍生的对Hsp90抑制剂的耐药性[2]。 Luminespib对胰腺癌细胞具有很强的抑制作用,IC50为10 nM。 Luminespib(10 nM)降低表达和表皮生长因子(EGF)介导的EGFR活化,并且在减少ERKThr202/Tyr204的下游磷酸化方面基本上破坏EGF信号传导。在缺乏和存在EGF的情况下,Luminespib(10 nM)显着阻断胰腺癌细胞的迁移和侵袭[3]。

[体内研究]

Luminespib(50,75 mg/kg,ip)在人肿瘤异种移植物中显着抑制肿瘤生长速率,降低第11天肿瘤的平均重量[2]。 Luminespib(50 mg/kg /周,3×25 mg/kg /周)显着降低L3.6pl胰腺癌细胞携带小鼠模型中的肿瘤生长率并降低肿瘤重量[3]。

[细胞实验]

细胞系在DMEM / 10％FCS，2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的5％CO 2空气湿润气氛中生长。所有系都不含支原体。使用针对肿瘤细胞和前列腺上皮细胞的SRB测定，针对MCF10A和HB119的WST-1测定，或针对HUVEC和HDMEC的碱性磷酸酶测定来测定细胞增殖。与载体对照相比，GI50是抑制细胞增殖的化合物浓度50％。使用同源半胱天冬酶测定试剂盒[1]测量活性caspase-3/7。

[动物实验]

小鼠[1]对于功效研究，在无胸腺小鼠中建立人肿瘤异种移植物。还静脉内注射WM266.4细胞以产生实验性肺转移，并将PC3LN3前列腺癌细胞植入雄性小鼠的前列腺中。当肿瘤完全建立时，通过腹膜内注射Luminespib开始给药。监测肿瘤生长，并在研究结束时收集样品用于分析[1]。

[参考文献]

[1]. Eccles, Suzanne A., et al. NVP-AUY922: A Novel Heat Shock Protein 90 Inhibitor Active against Xenograft Tumor Growth, Angiogenesis, and Metastasis. Cancer Research (2008), 68(8), 2850-2860.

[2]. Best OG, et al. Heat shock protein-90 inhibitor, NVP-AUY922, is effective in combination with fludarabine against chronic lymphocytic leukemia cells cultured on CD40L-stromal layer and inhibits their activated/proliferative phenotype. Leuk Lymphoma. 2012 Jul 9.

[3]. Moser C, et al. Stoeltzing O.Targeting HSP90 by the novel inhibitor NVP-AUY922 reduces growth and angiogenesis of pancreatic cancer. Anticancer Res. 2012 Jul;32(7):2551-61.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
640.1±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₆H₃₁N₃O₅

[ 分子量 ]:
465.541

[ 闪点 ]:
340.9±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
465.226379

[ PSA ]:
108.06000

[ LogP ]:
1.11

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.0 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.597

[ 储存条件 ]:
-20°C

5-[2,4-二羟基-5-(1-甲基乙基)苯基]-n-乙基-4-[4-(4-吗啉甲基)苯基]-3-异噁唑羧酰胺

用途

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生物活性

物理化学性质

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