Retaspimycin Hydrochloride

Retaspimycin Hydrochloride是有效且水溶性的 Hsp90 抑制剂,EC50 为119 nM。

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研究领域 >> 癌症

HSP90:119 nM (EC50)

GRP94:119 nM (EC50)

Retaspimycin(IPI-504)是一种新型且高度可溶的17AAG类似物,是Hsp90的抑制剂。 Retaspimycin可以在未处理的U266和MM.1s细胞以及衣霉素(Tm)处理的细胞中消除未折叠的蛋白质反应元件(UPRE)和ERSE驱动的荧光素酶活性。 Retaspimycin抑制报告基因活性的IC50在U266中为196±56nM,在UP.1-luc活性的MM.1中为472±177nM,在MM.1s细胞中为ERSE驱动的活性为213±140nM。 Retaspimycin处理导致p50ATF6的剂量依赖性降低,EC50为237nM,与报道基因测定一致。在Retaspimycin存在下,sXBP1的水平降低,表观EC50在300nM和1μM之间[1]。 Retaspimycin(IPI-504)的孵育有效抑制敏感和曲妥珠单抗抗性细胞中的Akt和MAPK磷酸化。所有4种细胞系(BT474,SKBR-3,HCC1569和HCC1569)中Akt的总水平以剂量依赖性方式降低。然而,Retaspimycin治疗后总MAPK水平没有显着改变[2]。

Retaspimycin(IPI-504)和曲妥珠单抗独立地诱导曲妥珠单抗敏感的BT474细胞衍生的异种移植物的肿瘤消退。源自BT474R细胞的异种移植物在曲妥珠单抗存在下继续生长,但仍对Retaspimycin敏感。当组合使用时,Retaspimycin和曲妥珠单抗仅为Retaspimycin单一疗法增加了边际效益。作为单一药剂的Retaspimycin(100mg/kg)在抑制HCC1569异种移植物中的肿瘤生长方面比曲妥珠单抗更有效。该组合不显着优于用作单一药剂的Retaspimycin [2]。

Hela细胞在含有10％胎牛血清，1ug / mL链霉素和1ug / mL青霉素的Dulbecco改良Eagle培养基中生长。 U266和MM.1s在含有15％胎牛血清，1mM丙酮酸盐，1ug / mL链霉素和1ug / mL青霉素的RPMI 1640培养基中培养。所有细胞系在潮湿的5％CO 2气氛中保持在37℃。使用重要的线粒体功能染色Alamar Blue进行生存力研究。将细胞在96孔板（200μL）±Retaspimycin中孵育后，加入20μLAlamarBlue并在37℃下孵育4-6小时。使用Envision读板仪在λEM= 544nm和λEM= 590nm处监测Alamar Blue还原。定量从药物处理的细胞与载体处理的细胞获得的比率，并相对于药物浓度作图，得到EC 50值。使用Caspase Glow试剂盒检测Caspase-3和7活性[1]。

小鼠[2]对于所有实验，对于每个实验条件，将2×10 7个细胞注射到10只小鼠的右侧腹中。用曲妥珠单抗，Retaspimycin或如下组合治疗已建立的肿瘤：每周两次腹膜内给予曲妥珠单抗（无菌PBS中10mg / kg）或无菌PBS（对照）。每周三次腹膜内施用Retaspimyci（100mg / kg）。 Retaspimyci，曲妥珠单抗和联合治疗是可以忍受的。在治疗组中没有发现明显的毒性。如图所示用数字卡尺测量肿瘤生长，并使用下式确定肿瘤体积:(长度×宽度2）×（π/ 6）。在实验结束时，用1.5％异氟烷 - 空气混合物麻醉动物并通过颈脱位法杀死。结果描述为肿瘤体积±SE的平均值。

[1]. Patterson J, et al. IPI-504, a novel and soluble HSP-90 inhibitor, blocks the unfolded protein response in multiple myeloma cells. Cancer Chemother Pharmacol. 2008 May;61(6):923-32.

[2]. Scaltriti M, et al. Antitumor Activity of the Hsp90 Inhibitor IPI-504 in HER2-Positive Trastuzumab-Resistant Breast Cancer. Mol Cancer Ther. 2011 May;10(5):817-24.

[3]. Sydor JR, et al. Development of 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin hydroquinone hydrochloride (IPI-504), an anti-cancer agent directed against Hsp90. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Nov 14;103(46):17408-13. Epub 2006 Nov 7.

坦螺旋霉素 | 的ganetespib | 5-[2,4-二羟基-5-(1-甲基乙基)苯基]-n-乙基-4-[4-(4-吗啉甲基)苯基]-3-异噁唑羧酰胺 | 格尔德霉素 | VER155008 | 奥那司匹 | 阿螺旋霉素盐酸盐 | BIIB 021 | 凋亡激活因子VII,热休克蛋白70(Hsp70)抑制剂 | KNK 437(热激蛋白抑制剂I) | 替普瑞酮 | KRIBB11 | 黛比奥0932 | (R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 | 6-氨基-8-[(6-碘-1,3-苯并二茂-5-基)硫基]-N-异丙基-9H-嘌呤-9-丙胺