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6-氨基-8-[(6-碘-1,3-苯并二茂-5-基)硫基]-N-异丙基-9H-嘌呤-9-丙胺

用途

PU-H71 是一种有效的 Hsp90 抑制剂,在 MDA-MB-468 细胞中,对 Hsp90 的 IC50 值为 51 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
873436-91-0

[ 中文名 ]:
6-氨基-8-[(6-碘-1,3-苯并二茂-5-基)硫基]-N-异丙基-9H-嘌呤-9-丙胺

[ 英文名 ]:
PU-H71

[英文别名 ]:

PU-H71,d6
UNII-06IVK87M04
PU-H71
cc-124
2fwz

生物活性

[ 描述 ]:

PU-H71 是一种有效的 Hsp90 抑制剂,在 MDA-MB-468 细胞中,对 Hsp90 的 IC50 值为 51 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> HSP

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> HSP

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

HSP90:51 nM (IC50, MDA-MB-468 cells)

[体外研究]

PU-H71是一种有效的Hsp90抑制剂,在MDA-MB-468细胞中IC50为51 nM。 PU-H71抑制几种肿瘤细胞的生长,如MDA-MB-468,MDA-MB-231和HCC-1806细胞,IC50分别为65±8 nM,140±5 nM和87±3 nM,这种抑制与G2-M阻滞有关。 PU-H71(10-1000nM)在三阴性乳腺癌(TNBC)中诱导显着的细胞凋亡。 PU-H71(0.5,1μM)也下调参与TNBC侵袭潜能的癌蛋白[1]。 PU-H71(0.5μM)减少并耗尽BCR信号传导激酶。 PU-H71(0.25-10μM)对CLL细胞具有细胞毒性,但对PBMC或静息B细胞的作用最小。此外,PU-H71(0-1μM)通过诱导线粒体凋亡降低CLL活力,并以0.5μM拮抗来自CLL微环境的存活信号[2]。 PU-H71(0.05μM)诱导MDA-MB-231,BT-474和MCF7细胞的凋亡,并且这种诱导通过TNF-α增强。 PU-H71(0.05μM)降解IKKβ,下调TNF-α诱导的NF-κB转录活性[3]。

[体内研究]

PU-H71(75mg/kg,ip)引起肿瘤内积聚,延长抗肿瘤驱动分子的下调,在MDA-MB-468荷瘤小鼠中完成并保持无毒剂量的反应。 PU-H71(75mg/kg 3×周,腹腔注射)抑制肿瘤的生长,这种作用与几种Hsp90调节的恶性驱动蛋白的下调有关[1]。

[激酶实验]

测量在黑色96孔微量滴定板中进行。简而言之，细胞裂解物是通过在-70°C冷冻细胞膜破裂并将细胞提取物溶解在HFB [20 mM Hepes（K），pH 7.3,50 mM KCl，5 mM MgCl2,20 mM Na2MoO4,0.01％中制备的Nonidet P-40]添加了蛋白酶和磷酸酶抑制剂（PU-H71等）。记录饱和曲线，其中用增加量的细胞裂解物处理荧光标记的格尔德霉素（Cy3B-GM）（3nM）。选择导致对应于90％-99％结合配体的极化（mP）读数的裂解物的量用于竞争研究。在此，每个96孔板含有3nM Cy3B-GM，细胞裂解物和测试的Hsp90抑制剂，终体积为100μL。将板在4℃的振荡器上放置24小时，记录以mP计的荧光偏振（FP）值。 EC50值被确定为50％的Cy3B-GM被置换的竞争者浓度。 FP测量在Analyst GT酶标仪上进行[1]。

[细胞实验]

使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定试剂盒评估选择的Hsp90抑制剂的抗增殖作用。简而言之，将指数生长的MDA-MB-468，MDA-MB-231和HCC-1806细胞接种到黑色96孔微量滴定板中，并在含有载体对照（DMSO）或PU-H71的培养基中孵育指定的时间。 37℃。每个测定条件下含有3个重复孔的平板以100×L培养基中的每个细胞系以8×103个细胞的密度接种。将细胞暴露于Hsp90抑制剂后，将平板平衡至室温（20-25℃）约30分钟，并向每个孔中加入100μLCellTiter-Glo试剂。将板在轨道振荡器上混合2分钟，然后在室温下孵育15分钟至2小时。每个孔中的发光信号在Analyst GT酶标仪中测量。通过比较从处理细胞和对照细胞获得的发光读数来计算细胞生长抑制百分比，考虑初始细胞群（时间0）。 IC50计算为抑制细胞生长50％的药物浓度[1]。

[动物实验]

小鼠[1]使用不同剂量和方案ip处理达到100-150mm 3体积的携带MDA-MB-468肿瘤的小鼠：组01（n = 8）PBS;组02（n = 8）隔天50mg / kg的PU-H71;组03（n = 8）PU-H71，50mg / kg，5xqd;组04（n = 8）PU-H71在75mg / kg 3周;组05（n = 8）隔天75mg / kg的PU-H71。携带HCC-1806或MDA-MB-231异种移植肿瘤的小鼠隔天接受75mg / kg的PU-H71。通过用游标卡尺测量确定肿瘤体积，并且肿瘤体积计算为其长度×宽度2×0.4的乘积。肿瘤体积在指定日期表示为中位肿瘤体积±SD，表示小鼠组[1]。

[参考文献]

[1]. Caldas-Lopes E, et al. Hsp90 inhibitor PU-H71, a multimodal inhibitor of malignancy, induces complete responses in triple-negative breast cancer models. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 May 19;106(20):8368-73.

[2]. Guo A, et al. HSP90 stabilizes B-cell receptor kinases in a multi-client interactome: PU-H71 induces CLL apoptosis in a cytoprotective microenvironment. Oncogene. 2017 Jun 15;36(24):3441-3449.

[3]. Qu Z, et al. PU-H71 effectively induces degradation of IκB kinase β in the presence of TNF-α. Mol Cell Biochem. 2014 Jan;386(1-2):135-42.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.8±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
650.6±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₈H₂₁IN₆O₂S

[ 分子量 ]:
512.368

[ 闪点 ]:
347.3±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
512.049133

[ PSA ]:
125.41000

[ LogP ]:
4.11

[ 外观性状 ]:
白色至类白色固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.9 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.777

[ 储存条件 ]:
-20℃

6-氨基-8-[(6-碘-1,3-苯并二茂-5-基)硫基]-N-异丙基-9H-嘌呤-9-丙胺

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生物活性

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