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德拉替尼

德拉替尼用途

Derazantinib (ARQ-087) 是ATP竞争型的酪氨酸激酶抑制剂；抑制软骨细胞 FGFR1-3 的 IC50 值分别为4.5,1.8 和4.5 nM。

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德拉替尼名称

[ CAS 号 ]:
1234356-69-4

[ 中文名 ]:
德拉替尼

[ 英文名 ]:
Derazantinib(ARQ-087)

[英文别名 ]:

N9B0H171MJ
ARQ-087
derazantinib

德拉替尼生物活性

[ 描述 ]:

Derazantinib (ARQ-087) 是ATP竞争型的酪氨酸激酶抑制剂；抑制软骨细胞 FGFR1-3 的 IC50 值分别为4.5,1.8 和4.5 nM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

FGFR1:4.5 nM (IC50)

FGFR2:1.8 nM (IC50)

FGFR3:4.5 nM (IC50)

[体外研究]

在细胞中,通过对Derazantinib治疗的反应,FGFR2自身磷酸化和FGFR途径下游的其他蛋白质(FRS2α,AKT,ERK)的抑制是明显的。细胞增殖研究表明,Derazantinib在由FGFR失调驱动的细胞系中具有抗增殖活性,包括扩增,融合和突变。在具有高水平FGFR2蛋白的细胞系中的细胞周期研究显示,Derazantinib诱导G1细胞周期停滞和随后诱导细胞凋亡之间存在正相关[1]。 Derazantinib以约100nM的EC50挽救FGF2介导的生长停滞,未检测到高达500nM的显着毒性。 Derazantinib显着抑制FGF2作用的浓度范围为70-500nM。 Derazantinib抑制FGF介导的细胞外基质损失和软骨细胞过早衰老的诱导。 Derazantinib挽救FGF介导的胫骨培养物中软骨细胞分化的抑制。 Derazantinib在无细胞激酶测定中抑制FGFR1-4但不抑制其他受体酪氨酸激酶。 Derazantinib抑制与颅缝早闭相关的FGFR1和FGFR2突变体。 Derazantinib在小鼠肢芽微团培养和离体小鼠颅骨器官培养中拯救FGFR介导的骨分化[2]。

[体内研究]

Derazantinib可有效抑制FGFR2改变,SNU-16和NCI-H716,具有基因扩增和融合的异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长[1]。大多数胚胎在注射Derazantinib的翅膀中表现出异常的外部表型(81.3％),可能是由于抑制了肢芽间充质的增殖。翅膀更短更薄,具有典型的FGFR抑制的骨骼表型,其中尺骨和半径尺寸更短或更小,或偶尔完全缺失[2]。

[激酶实验]

使用3倍稀释方案在DMSO中滴定Derazantinib，然后在去离子水中进一步稀释10倍，最终DMSO浓度为10％。将这些稀释液或载体的体积（2.5μL）加入反应板的每个孔中。将FGFR1或FGFR2以17.5μL的体积加入到每个孔的测定缓冲液中，最终浓度分别为0.50或0.25nM。在30分钟的预孵育期后，将ATP和底物加入测定缓冲液（5μL）中，使最终浓度为0-1,000μMATP和80nM生物素化-PYK2，最终反应体积为25μL。将板在室温下温育60分钟，然后通过加入在含有EDTA [1]的测定缓冲液中制备的10μL终止/检测混合物在黑暗中停止。

[细胞实验]

在96孔组织培养物处理的平板中用130μL培养基以每孔3000-5000个细胞接种细胞。将细胞培养过夜，随后用100μM开始的3倍系列稀释的Derazantinib处理。将细胞放回37℃的加湿培养箱中72小时。使用MTS测定法测量细胞增殖[1]。

[动物实验]

小鼠：给予具有良好建立的（400mg）皮下肿瘤的雌性NCr nu / nu小鼠（SNU-16）或CB17 SCID小鼠（NCI-H716）单次口服剂量的Derazantinib或载体对照。单剂量后4小时收集血浆和肿瘤样品。 Derazantinib口服给药。所有组的剂量体积为10 mL / kg或0.1 mL / 10 g体重[1]。

[参考文献]

[1]. Hall TG, et al. Preclinical Activity of ARQ-087, a Novel Inhibitor Targeting FGFR Dysregulation. PLoS One. 2016 Sep 14;11(9):e0162594.

[2]. Balek L, et al. ARQ-087 inhibits FGFR signaling and rescues aberrant cell proliferation and differentiation in experimental models of craniosynostoses and chondrodysplasias caused by activating mutations in FGFR1, FGFR2 and FGFR3. Bone. 2017 Dec;105:57-66.

[相关活性小分子]

德拉替尼物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
615.1±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₉H₂₉FN₄O

[ 分子量 ]:
468.565

[ 闪点 ]:
325.8±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
468.232544

[ LogP ]:
5.66

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.8 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.632

[ 储存条件 ]:
-20℃

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